Präklinische Daten

Mit Delstrigo wurden keine tierexperimentellen Studien durchgeführt. Die folgenden Daten basieren auf Ergebnissen separater Studien mit den einzelnen Komponenten von Delstrigo (Doravirin, Lamivudin und Tenofovir-DF).
Akute Toxizität
Doravirin: Mit Doravirin wurden keine Studien zur akuten Toxizität durchgeführt.
Lamivudin: An Mäusen und Ratten wurden Studien zur akuten Toxizität von Lamivudin durchgeführt. Bei Mäusen wurden nach akuter oraler Verabreichung sehr hoher Lamivudin-Dosen (zwei Dosen zu je 2000 mg/kg) keine Mortalität und keine Hinweise auf Zielorgantoxizität beobachtet. Die intravenöse Einmalgabe von 2000 mg/kg Lamivudin wurde sowohl von Mäusen als auch von Ratten gut vertragen, wobei nur unspezifische klinische Zeichen von relativ kurzer Dauer beobachtet wurden und nicht mit einer Zielorgantoxizität in Verbindung gebracht wurden.
Tenofovir-DF: Der No-effect-Level (NOEL) nach Einmalgabe betrug bei Ratten 1500 mg/kg. Bei Hunden bestanden die einzigen beobachteten Auswirkungen nach Einmalgabe (bis zu 270 mg/kg) in einer leichten renaltubulären Karyomegalie und/oder Basophilie. In einer Untersuchung der Auswirkungen auf die Nierenfunktion nach Einmalgabe zeigten sich bei Ratten, die 500 mg/kg Tenofovir-DF erhielten, eine erhöhte Elektrolytausscheidung über den Urin und ein erhöhtes Harnvolumen; bei 50 mg/kg waren keine Auswirkungen zu verzeichnen. Nach Verabreichung von Tenofovir-DF (0, 50 oder 500 mg/kg) an Ratten zur Beurteilung der Auswirkungen auf den gastrointestinalen Transit einer Aktivkohlemahlzeit war bei 500 mg/kg/Tag eine reduzierte Magenentleerung zu beobachten, bei 50 mg/kg/Tag hingegen zeigten sich keine Auswirkungen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Doravirin: Doravirin wurde in Studien zur oralen Toxizität bei wiederholter Verabreichung von allen tierischen Spezies bis zu den höchsten geprüften Dosen sehr gut vertragen. Bei Ratten, die über einen Zeitraum von 6 Monaten 450 mg/kg/Tag erhielten, und Hunden, die über einen Zeitraum von 9 Monaten 1000 mg/kg/Tag erhielten (ca. das 7-Fache bzw. 18-Fache der Exposition nach Anwendung der RHD), wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet oder keine Toxizitäts-Zielorgane identifiziert.
Lamivudin: Lamivudin wurde in Toxizitätsstudien bei wiederholter Verabreichung von oralen Dosen von bis zu 2000 mg/kg zweimal täglich über 6 Monate bei der Ratte sowie von bis zu 1000 mg/kg zweimal täglich über bis zu 12 Monate beim Hund sehr gut vertragen. In einer 3-monatigen Studie in Hunden wurden bei einer Dosierung von 1500 mg/kg zweimal täglich tote weibliche Tiere beobachtet. Die in Studien zur chronischen Toxizität beobachteten behandlungsbedingten Wirkungen beschränkten sich auf geringfügige hämatologische (hauptsächlich Erythrozytenparameter), klinisch-chemische und urinanalytische Veränderungen sowie Schleimhauthyperplasie im Caecum (bei Ratten). Die hämatologischen Veränderungen umfassten erniedrigte Erythrozytenzahlen auf allen Dosisstufen, einhergehend mit erhöhten MCV- und MCH-Werten sowie erniedrigten Gesamt-Leukozyten-, Neutrophilen- und Lymphozytenzahlen bei Tieren, die hohe Dosen erhielten; Effekte auf die Knochenmarkzytologie blieben jedoch aus. Der No-(toxicologically important)-Effect-Level betrug 450 mg/kg zweimal täglich bei Ratten und 45 mg/kg/Tag bei Hunden, das entspricht etwa dem 17- bzw. 9-Fachen der Humanexposition bei Verabreichung der RHD.
Tenofovir-DF: Tenofovir und Tenofovir-DF riefen in toxikologischen Studien an Ratten, Hunden und Affen bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom ≥6-Fachen der Humanexposition Knochentoxizität hervor. Bei Affen zeigte sich die Knochentoxizität in Form einer Osteomalazie. Die bei Affen beobachtete Osteomalazie schien nach Dosisminderung oder Absetzen von Tenofovir reversibel zu sein. Bei Ratten und Hunden manifestierte sich die Knochentoxizität als reduzierte Knochenmineraldichte. Es ist nicht bekannt, welcher Mechanismus bzw. welche Mechanismen dieser Knochentoxizität zugrunde liegen.
Bei den 4 untersuchten Tierarten wurden Hinweise auf renale Toxizität verzeichnet. Bei den Tieren waren unterschiedlich starke Erhöhungen von Serum-Kreatinin, BUN, Glukosurie, Proteinurie, Phosphaturie und/oder Kalzurie sowie Verminderungen der Phosphatspiegel im Serum zu beobachten. Diese toxischen Effekte wurden bei Expositionen (bezogen auf die AUC) vom 2- bis 20-Fachen der Humanexposition verzeichnet. In welcher Beziehung die renalen Anomalien, insbesondere die Phosphaturie, zur Knochentoxizität stehen, ist nicht bekannt.
Mutagenität
Doravirin: Doravirin war in einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests, einschliesslich Tests zur mikrobiellen Mutagenese und zu Chromosomenaberrationen in CHO-Zellen, sowie in In-vivo-Mikronukleustests an Ratten nicht genotoxisch.
Lamivudin: Lamivudin hat sich in einem L5178Y-Maus-Lymphom-Assay als mutagen und in einem zytogenetischen Assay mit Kulturen humaner Lymphozyten als klastogen erwiesen. Lamivudin war nicht mutagen in einem mikrobiellen Mutagenitätstest, in einem In-vitro-Zelltransformationstest, in einem Mikronukleustest an Ratten, in einem zytogenetischen Test am Knochenmark von Ratten und in einem Test auf unplanmässige DNA-Synthese in der Rattenleber.
Tenofovir-DF: Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovir-DF waren positiv. Tenofovir-DF zeigte positive Ergebnisse im in-vitro-Maus-Lymphom-Test. Der in-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ.
Karzinogenität
Doravirin: Langzeitstudien zur oralen Kanzerogenität von Doravirin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 6-Fachen (Mäuse) bzw. 7-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
Lamivudin: Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Lamivudin an Mäusen und Ratten ergaben keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial bei Expositionen von bis zum 12-Fachen (Mäuse) bzw. 57-Fachen (Ratten) der Humanexposition nach Anwendung der RHD.
Tenofovir-DF: Tenofovir-DF zeigte im Rahmen einer Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein karzinogenes Potenzial.
Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovir-DFim Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
Reproduktionstoxizität
Doravirin: Bei Verabreichung von Doravirin an Ratten waren bis zur höchsten geprüften Dosis keine Wirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Doravirin belief sich auf das etwa 7-Fache der Humanexposition bei Anwendung der RHD.
Lamivudin: Lamivudin beeinträchtigte in Dosen, die zu Expositionen von etwa dem 112-Fachen der Humanexposition bei Anwendung der RHD führten, die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten nicht.
Tenofovir-DF: Nach Verabreichung von Tenofovir-DF in einer Dosis, die dem 10-Fachen der RHD -bezogen auf Körperoberflächenvergleiche- entsprach, an männliche Ratten während 28 Tagen vor der Paarung und an weibliche Ratten während 15 Tagen vor der Paarung bis zum 7. Gestationstag waren keine Auswirkungen auf Fertilität, Paarungsverhalten oder frühembryonale Entwicklung zu beobachten. Bei weiblichen Ratten zeigte sich jedoch eine Veränderung des Estrogenzyklus.
Entwicklung
Doravirin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Doravirin wurden an Ratten und Kaninchen mit einem Expositionsniveau von etwa dem 9-Fachen (Ratten) bzw. 8-Fachen (Kaninchen) der Humanexposition bei RHD-Anwendung durchgeführt, wobei keine Wirkungen auf die embryofetale (Ratten und Kaninchen) oder prä-/postnatale Entwicklung (Ratten) auftraten. Doravirin wurde oral in einer Dosierung von bis zu 300 mg/kg/Tag an trächtige Kaninchen an den Gestationstagen 7 bis 20 verabreicht, und in einer Dosierung von bis zu 450 mg/kg/Tag an Ratten an den Gestationstagen 6 bis 20, sowie an Ratten zwischen dem 6. Gestationstag und dem 20. Laktationstag/post-partum-Tag. Studien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Doravirin über die Placenta in den fetalen Kreislauf gelangt, wobei fetale Plasmakonzentrationen erreicht wurden, die bis zu 40% (Kaninchen) bzw. 52% (Ratten) der am 20. Gestationstag gemessenen maternalen Konzentrationen entsprachen.
Doravirin trat nach vom 6. Gestationstag bis zum 14. Laktationstag erfolgter oraler Verabreichung (450 mg/kg/Tag) in die Milch säugender Ratten über; die Konzentrationen in der Milch lagen beim etwa 1,5-Fachen der maternalen Plasmakonzentrationen, gemessen 2 Stunden nach Gabe am Laktationstag 14.
Lamivudin: Reproduktionsstudien mit oral verabreichtem Lamivudin wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen durchgeführt, die zu Plasmaspiegeln von bis zu etwa dem 32-fachen der beim Menschen gemessenen Konzentration bei RHD-Anwendung führten. Es wurden keine Hinweise auf eine durch Lamivudin verursachte Teratogenität festgestellt. Hinweise auf frühembryonale Letalität wurden bei Kaninchen bei Expositionen verzeichnet, die den beim Menschen beobachteten ähnlich waren; bei Ratten war dieser Effekt auch bei Plasmaspiegeln, die dem 32-Fachen der beim Menschen gemessenen Konzentration entsprachen, nicht festzustellen. Studien an trächtigen Ratten haben gezeigt, dass Lamivudin über die Plazenta in den fetalen Kreislauf gelangt.
Tenofovir-DF: Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen, die Dosen in Höhe des 14- bzw. 19-Fachen der Humandosis – bezogen auf Körperoberflächenvergleiche – erhielten, ergaben keine Hinweise auf eine Schädigung des Fötus.