Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus klinischen Studien bei behandlungsnaiven Erwachsenen
Die Beurteilung der Sicherheit von Delstrigo bei bezüglich antiretroviraler Therapie behandlungsnaiven HIV-1-infizierten Studienteilnehmern stützt sich auf die Analysen der Daten über einen 96-wöchigen Zeitraum aus zwei randomisierten, internationalen, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-3-Studien (DRIVE-FORWARD [Protokoll 018] und DRIVE-AHEAD [Protokoll 021]).
In DRIVE-FORWARD erhielten 766 erwachsene Teilnehmer entweder Doravirin 100 mg (n = 383) oder Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg (DRV+r) (n = 383) einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovir-DF (FTC/TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC). Bis Woche 96 traten bei 2% der Patienten in der Doravirin-Gruppe und bei 3% der Patienten in der DRV+r-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
In DRIVE-AHEAD erhielten 728 erwachsene Teilnehmer entweder Delstrigo (n = 364) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir-DF (EFV/FTC/TDF) einmal täglich (n = 364). Bis Woche 96 traten bei 3% der Patienten in der Delstrigo-Gruppe und bei 7% der Patienten in der EFV/FTC/TDF-Gruppe unerwünschte Ereignisse auf, die zum Absetzen der Studienmedikation führten.
Klinische Studien bei virologisch supprimierten Erwachsenen
Die Sicherheit von Delstrigo bei virologisch supprimierten Erwachsenen basierte auf Daten der Woche 48 von 670 Teilnehmer in der DRIVE-SHIFT Studie (Protokoll 024), eine randomisierte, internationale, multizentrische, offene Studie, in der virologisch supprimierte Teilnehmer von einer Ausgangstherapie, bestehend aus zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [NRTIs] in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosteten Protease-Inhibitor (PI) oder Cobicistat-geboostetem Elvitegravir oder ein NNRTI, zu Delstrigo gewechselt haben. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei virologisch supprimierten erwachsenen Studienteilnehmern vergleichbar mit dem bei behandlungsnaiven erwachsenen Teilnehmern.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern, die Delstrigo einnahmen, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, welche möglicherweise oder wahrscheinlich mit Doravrin verbunden sind, Übelkeit (6%) und Kopfschmerzen (5%).
Bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen stimmte das Sicherheitsprofil von Delstrigo mit den gepoolten Daten aus den klinischen Phase-3-Studien mit behandlungsnaiven Teilnehmern überein.
Die tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen aus DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT und Postmarketing-Erfahrung ist unten in Tabelle 2 dargestellt.
Unerwünschte Wirkungen mit einem vermuteten (zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) oder nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen in Zusammenhang mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovir-DF

* Diese Nebenwirkung wurde nicht in den klinischen Phase-3-Studien für Doravirin identifiziert, sondern in der EU Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von 3TC und/oder TDF. Es wird die höchste Häufigkeitskategorie verwendet, die in der EU Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels von 3TC oder TDF angegeben ist.
† Diese Nebenwirkung kann als Konsequenz der proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Es wird nicht davon ausgegangen, dass sie bei Abwesenheit dieser Erkrankung kausal mit Tenofovirdisoproxil verbunden ist.
‡ Diese unerwünschte Wirkung wurde durch Postmarketing-Berichte identifiziert.
1 Schlaflosigkeit schliesst ein: Einschlafstörungen und Schlafstörung
2 Depression schliesst ein: Depression, depressive Verstimmung, endogene Depression und persistierende Depression
3 Angst schliesst ein: Angst und generalisierte Angststörung
4 Abdominalschmerz schliesst ein: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch
5 abdominale Beschwerden schliesst ein: abdominale Beschwerden und epigastrische Beschwerden
6 weicher Stuhl schliesst ein: weicher Stuhl und Stuhlveränderung
7 gastrointestinale Motilitätsstörung schliesst ein: gastrointestinale Motilitätsstörung und häufige Darmentleerungen
8 Ausschlag schliesst ein: Ausschlag, makulöser Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös und Urtikaria
9 Alaninaminotransferase erhöht schliesst ein: Alaninaminotransferase erhöht und hepatozelluläre Schädigung
Erfahrung nach der Markteinführung
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing-Erfahrung bei Patienten mit Doravirin-, Lamivudin- oder Tenofovir-DF-haltigen Regime festgestellt. Da Postmarketing-Reaktionen freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet werden, ist es nicht immer möglich, deren Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Doravirin:
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
Lamivudin:
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Umverteilung/Ansammlung von Körperfett
Endokrine Erkrankungen: Hyperglykämie
Allgemeine Erkrankungen: Schwäche
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Anämie (einschliesslich Erythrozytenaplasie und schwerer Anämie, die unter Therapie fortschreitet)
Leber- und Gallenerkrankungen: Laktatazidose, Steatosis hepatis, Exazerbationen der Hepatitis B nach der Behandlung.
Erkrankungen des Immunsystems: Anaphylaxie, Urtikaria
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Muskelschwäche, Erhöhung der CPK, Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Alopezie, Pruritus
Tenofovir-DF:
Erkrankungen des Immunsystems: allergische Reaktionen, einschliesslich Angioödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen: Laktatazidose, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums: Dyspnoe
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Pankreatitis, erhöhte Amylase, Bauchschmerzen
Leber- und Gallenerkrankungen: Steatosis hepatis, Hepatitis, erhöhte Leberenzymwerte (am häufigsten AST, ALT, gamma-GT)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes: Ausschlag
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert sich als Knochenschmerzen, die zu Frakturen beitragen können), Muskelschwäche, Myopathie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege: akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, Fanconi-Syndrom, proximale Nierentubulopathie, interstitielle Nephritis (einschliesslich akuter Fälle), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatininin, Proteinurie, Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Asthenie
Die folgenden unerwünschten Wirkungen, die unter den Systemorganklassen oben aufgeführt sind, können als Folge der proximalen Nierentubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie, Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie, Hypophosphatämie.
Laboranomalien
Die Prozentsätze der Studienteilnehmer mit ausgewählten Laboranomalien (die eine Verschlechterung gegenüber dem Ausgangswert darstellen), welche mit Doravirin oder DRV+r in DRIVE-FORWARD oder Delstrigo oder EFV/FTC/TDF in DRIVE-AHEAD behandelt wurden, sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3: Ausgewählte Laboranomalien bei erwachsenen Teilnehmern ohne vorherige antiretrovirale Behandlung in DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD (Woche 96)

Pädiatrische Population
Die Sicherheit von Delstrigo wurde in einer offenen, einarmigen Studie (IMPAACT 2014 (Protokoll 027)) bei 43 HIV-1-infizierten virologisch supprimierten und 2 therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis <18 Jahren bis Woche 96 untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Das Sicherheitsprofil bei den pädiatrischen Studienteilnehmern war dem bei Erwachsenen ähnlich.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.