Pharmakokinetik

Nach wiederholter, einmal täglicher Dosierung erhöhte sich die Apalutamid-Exposition (Cmax und Fläche unter der Konzentrationskurve [Area under the Concentration curve, AUC]) im Dosisbereich von 30 bis 480 mg dosisproportional. Bei Verabreichung von 240 mg Apalutamid einmal täglich war der Steady-State nach 4 Wochen erreicht, und das mittlere Akkumulierungsverhältnis betrug ungefähr das 5-Fache im Vergleich zu einer Einzeldosis. Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC von Apalutamid betrugen im Steady-State 6 µg/ml (28%) bzw. 100 µg.h/ml (32%). Die täglichen Schwankungen der Apalutamid-Plasmakonzentrationen waren mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,63 gering. Bei wiederholter Dosierung wurde ein Anstieg der scheinbaren Clearance (CL/F) festgestellt, wahrscheinlich aufgrund einer Induktion des eigenen Metabolismus von Apalutamid.
Die Mittelwerte (VK%) für Cmax und AUC des aktiven Hauptmetaboliten, N-Desmethylapalutamid, betrugen im Steady-State 5,9 µg/ml (18%) bzw. 124 µg.h/ml (19%). N-Desmethylapalutamid ist durch ein flaches Konzentrations-Zeit-Profil im Steady-State mit einem mittleren Verhältnis der Spitzen- zu den Talspiegeln von 1,27 gekennzeichnet. Das mittlere (VK%) Verhältnis der AUC-Werte des Metaboliten N-Desmethylapalutamid zur Ausgangssubstanz betrug nach wiederholter Dosisgabe ungefähr 1,3 (21%). Ausgehend von der systemischen Exposition, der relativen Potenz und den pharmakokinetischen Eigenschaften trug N-Desmethylapalutamid vermutlich zu der klinischen Aktivität von Apalutamid bei.
Absorption
Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenkonzentration (tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 100%, d.h. Apalutamid wird nach oraler Gabe vollständig absorbiert.
Die Gabe von Apalutamid an gesunde Probanden im Nüchternzustand oder zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit ergab keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und des AUC-Werts. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der tmax war bei Einnahme mit Nahrung ungefähr 2 Stunden verlängert. Nach der oralen Einnahme von 4 × 60 mg Apalutamid-Tabletten dispergiert in Apfelmus waren die Cmax und die AUC um 28% bzw. 5% höher als bei der Einnahme von 4 intakten 60 mg Tabletten im nüchternen Zustand (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt ungefähr 276 l. Das Verteilungsvolumen von Apalutamid ist grösser als das Gesamtvolumen des Körperwassers, was auf eine umfassende extravaskuläre Verteilung hindeutet.
Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96% bzw. 95% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Serumalbumin ohne Konzentrationsabhängigkeit.
Metabolismus
Nach oraler Einzelgabe von 240 mg 14C-markiertem Apalutamid war der Grossteil der 14C-Radioaktivität im Plasma auf Apalutamid, den aktiven Metaboliten N-Desmethylapalutamid und einen inaktiven Carbonsäure-Metaboliten zurückzuführen, die 45%, 44% bzw. 3% des 14C-AUC-Gesamtwerts ausmachten.
Apalutamid wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert. Es wird hauptsächlich von CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid umgesetzt. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid werden von einer Carboxylesterase weiter zu dem inaktiven Carbonsäuremetaboliten metabolisiert. Der Beitrag von CYP2C8 und CYP3A4 zum Metabolismus von Apalutamid wird bei Einzeldosisgabe auf 58% bzw. 13% geschätzt, beläuft sich im Steady-State jedoch auf 40% bzw. 37%.
Elimination
Apalutamid wird primär im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in der Form von Metaboliten. Nach oraler Einzelgabe von radioaktiv markiertem Apalutamid wurden bis zu 70 Tage nach Dosisgabe 89% der Radioaktivität wiedergefunden, davon 65% im Urin (1,2% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2,7% als N-Desmethylapalutamid) und 24% in den Fäzes (1,5% der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2% als N-Desmethylapalutamid).
Die CL/F von Apalutamid beträgt nach Gabe einer Einzeldosierung 1,3 l/h und erhöht sich im Steady-State nach einmal täglicher Dosierung auf 2,0 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State ungefähr 3 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
In einer zweckbestimmten Phase-I-Studie bei Patienten mit hepatozellulärer Beeinträchtigung war die systemische Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid ähnlich bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse A bzw. B) bei Aufnahme in die Studie (Baseline) wie bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit milder oder mässiger hepatozellulärer Beeinträchtigung bei Beginn der Behandlung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer hepatozellulärer Beeinträchtigung (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Daten vor.
Nierenfunktionsstörungen
Eine zweckbestimmte Studie mit ERLEADA bei Niereninsuffizienz ist nicht durchgeführt worden. Auf der Grundlage einer pharmakokinetischen Populationsanalyse unter Verwendung von Daten aus klinischen Studien mit CRPC und Gesunden beobachtete man keinen signifikanten Unterschied der systemischen Exposition zwischen Patienten mit vorbestehender milder bis mässiger Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30-89 mL/min/1,73m2) und Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥90 mL/min/1,73m2) bei Aufnahme in die Studie (Basislinie). Für Patienten mit leichter bis mässig schwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Für Patienten mit hochgradiger Niereninsuffizienz oder terminalem Nierenversagen (eGFR ≤29 mL/min/1,73m2) liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten
Von den 803 Patienten, die in der SPARTAN-Studie mit ERLEADA behandelt wurden, waren 77% im Alter von 65 Jahren und darüber und 26% im Alter von 80 Jahren und darüber. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der systemischen Exposition gegenüber Apalutamid und N-desmethyl-Apalutamid zwischen Patienten ≥65 Jahre und Patienten < 65 Jahre.
Ethnische Herkunft
Die meisten der in klinischen Studien mit Apalutamid behandelten Patienten waren weiss (kaukasisch oder hispanisch oder Latino). Gemäss der pharmakokinetischen Populationsanalyse gab es keine klinisch relevanten Unterschiede der Exposition zwischen weissen (kaukasisch oder hispanisch oder Latino), schwarzen (afrikanischstämmig oder Afroamerikaner), asiatischen (nicht japanisch) und japanischen Patienten.