Pharmakokinetik

Absorption
Ibrutinib wird nach oraler Gabe rasch absorbiert, wobei die mediane Tmax 1 bis 2 Stunden beträgt. Die absolute Bioverfügbarkeit nach Nahrungskarenz (n = 8) betrug 2,9% (90% KI = 2,1–3,9) und verdoppelte sich bei Kombination mit einer Mahlzeit. Die Pharmakokinetik von Ibrutinib unterscheidet sich bei Patienten mit unterschiedlichen B-Zell-Malignomen nicht signifikant voneinander. Die Exposition gegenüber Ibrutinib nimmt dosisproportional bis zu oraler Gabe von 840 mg zu. Die bei Patienten unter 560 mg beobachtete AUC im Steady State (Mittel ± Standardabweichung) beträgt 953 ± 705 ng·h/ml und bei Patienten unter 420 mg 680 ± 517 ng∙h/ml.
Die Verabreichung von Ibrutinib nach Nahrungskarenz ergibt eine Exposition von etwa 60% (AUClast) im Vergleich zu den Werten 30 Minuten vor, 30 Minuten nach (Einnahme mit einer Mahlzeit) oder 2 Stunden nach einem fettreichen Frühstück.
Distribution
Die reversible Bindung von Ibrutinib an humane Plasmaproteine in vitro betrug 97,3%. Die Bindung war im Bereich zwischen 50 und 1'000 ng/ml konzentrationsunabhängig. Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss) beträgt 683 l und das apparente Verteilungsvolumen im Steady State (Vd,ss/F) beträgt etwa 10'000 l.
Metabolismus
Ibrutinib wird in erster Linie über das Cytochrom P450-Enzym CYP3A zu einem Dihydrodiol-Hauptmetaboliten metabolisiert, dessen inhibitorische Aktivität gegen BTK etwa einem Fünfzehntel der inhibitorischen Aktivität von Ibrutinib entspricht. Die systemische Exposition gegenüber dem Dihydrodiol-Metaboliten im Steady State ist mit der Exposition gegenüber der Ausgangssubstanz im Steady State vergleichbar.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP2D6 zu weniger als 2% am oxidativen Metabolismus von Ibrutinib beteiligt ist. In der Massenbilanzstudie beim Menschen wiesen zudem Probanden, die als schlechte CYP2D6-Metabolisierer genotypisiert worden waren, ein vergleichbares pharmakokinetisches Profil wie extensive Metabolisierer auf. Daher sind bei Patienten mit verschiedenen CYP2D6-Genotypen keine Vorsichtsmassnahmen erforderlich.
Elimination
Die intravenöse Clearance beträgt nach Nahrungskarenz 62 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 76 l/h. In Korrelation mit dem starken First-Pass-Effekt beträgt die apparente orale Clearance nach Nahrungskarenz 2000 l/h und bei Einnahme mit einer Mahlzeit 1000 l/h. Die Halbwertszeit von Ibrutinib beträgt 4 bis 6 Stunden.
Nach einer oralen Einzelgabe von radioaktiv markiertem [14C]-Ibrutinib an gesunde Probanden wurde etwa 90% der Radioaktivität innerhalb von 168 Stunden ausgeschieden, wobei der grösste Teil (80%) über die Fäzes und weniger als 10% über den Urin ausgeschieden wurde. Unverändertes Ibrutinib bildete etwa 1% des radioaktiv markierten Ausscheidungsproduktes in den Fäzes und wurde nicht über den Urin ausgeschieden; der übrige Teil des Ausscheidungsproduktes der Dosis bestand aus Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Ibrutinib wird in der Leber metabolisiert. Es wurde eine Studie bei Nicht-Krebs-Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt, die eine Einzeldosis von 140 mg IMBRUVICA nach Nahrungskarenz erhielten. Der AUClast-Wert von Ibrutinib erhöhte sich um das 2,7-Fache, 8,2-Fache und 9,8-Fache bei Patienten mit leichter (n = 6; Child Pugh-Klasse A), mässiger (n = 10; Child Pugh-Klasse B) bzw. schwerer Leberfunktionsstörung (n = 8; Child Pugh-Klasse C). Die freie Ibrutinib-Fraktion stieg auch mit dem Grad der Funktionseinschränkung an und betrug 3,0%, 3,8% und 4,8% bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich dazu ergab sich in dieser Studie bei passend ausgewählten gesunden Probanden diesbezüglich ein Plasmawert von 3,3%. Der beobachtete Anstieg der Exposition gegenüber ungebundenem Ibrutinib (AUClast,unbound) wird auf das 4,1-, 9,8- und 13-Fache bei Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den entsprechenden gesunden Kontrollpersonen geschätzt.
Nierenfunktionsstörungen
Ibrutinib wird minimal renal eliminiert; die Ausscheidung von Metaboliten über den Urin beträgt <10% der Dosis. Es wurden bislang keine spezifischen klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten unter Dialyse sind keine Daten verfügbar.
Ältere Patienten
Die populationspharmakokinetischen Studien lassen darauf schliessen, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die Clearance von Ibrutinib aus der Zirkulation hat.
Kinder und Jugendliche
Die pharmakokinetischen Daten zeigten, dass die Ibrutinib-Plasmaspiegel bei Kindern mit rezidiviertem oder refraktärem reifem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom im Alter von 12 Jahren und älter, die eine Tagesdosis von 329 mg/m2 erhielten, und bei Kindern im Alter von 3 Jahren bis unter 12 Jahren, die eine Tagesdosis von 440 mg/m2 erhielten, insgesamt im Bereich der Expositionen lagen, die bei erwachsenen Patienten bei Anwendung einer Tagesdosis von 560 mg beobachtet wurden.