Zusammensetzung

Wirkstoffe: Mercaptamin (als Mercaptaminbitartrat).
Hilfsstoffe: Mikrokristalline Cellulose, Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer, Hypromellose, Talkum, Triethylcitrat, Natriumlaurylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E171), Indigokarmin (E132).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Procysbi ist zur Behandlung der nachgewiesenen nephropathischen Cystinose indiziert. Mercaptamin bremst die Anhäufung von Cystin in bestimmten Zellen (z.B. Leukozyten, Muskel- und Leberzellen) bei Patienten mit nephropathischer Cystinose; bei frühzeitigem Behandlungsbeginn verzögert Mercaptamin die Entstehung eines Nierenversagens.
Für Patienten unter einem Jahr liegen keine klinischen Daten vor.

Dosierung/Anwendung

Die Einleitung der Procysbi-Therapie sollte unter der Kontrolle eines Arztes erfolgen, der über Erfahrung in der Behandlung von Cystinose verfügt.
Die Mercaptamin-Therapie muss umgehend nach Bestätigung der Diagnose einer nephropathischen Cystinose (d.h. anhand eines erhöhten leukozytären Cystingehaltes) eingeleitet werden, damit ein höchstmöglicher therapeutischer Nutzen erreicht wird.
Übliche Dosierung
Der Cystingehalt der Leukozyten kann mit einer Reihe unterschiedlicher Methoden bestimmt werden, z.B. mit spezifischen Leukozyten-Untergruppen (z.B. Granulozyten-Assay) oder mittels Leukozytengemisch-Assay, wobei für jeden Assay unterschiedliche Zielwerte bestehen. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten sich bei Entscheidungen hinsichtlich der Diagnose und der Dosierung von Procysbi für Patienten mit Cystinose auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Zielwerte beziehen. Zum Beispiel besteht das therapeutische Ziel darin, den Cystingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) 30 min nach der Einnahme zu halten. Bei Patienten, die Procysbi in stabiler Dosierung einnehmen und die keinen einfachen Zugang zu einer Einrichtung haben, in der ihr leukozytärer Cystingehalt bestimmt werden kann, besteht das Therapieziel darin, die Mercaptaminkonzentration im Plasma über 0,1 mg/l 30 min nach der Einnahme zu halten.
Zeitpunkt der Bestimmung: Procysbi sollte alle 12 Stunden eingenommen werden. Die Bestimmung des Cystingehalts der Leukozyten und/oder des Mercaptamingehalts im Plasma muss 12,5 Stunden nach der vorabendlichen Einnahme erfolgen und damit 30 Minuten nach der folgenden morgendlichen Einnahme.
Umstellung von Mercaptaminbitartrat-Hartkapseln mit sofortiger Freisetzung auf Procysbi
Patienten mit Cystinose, die Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung einnehmen, können auf eine tägliche Gesamtdosis Procysbi umgestellt werden, die ihrer vorigen täglichen Gesamtdosis Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung entspricht.
Die tägliche Gesamtdosis sollte auf zwei Gaben aufgeteilt werden, die im Abstand von 12 Stunden eingenommen werden. Die empfohlene Höchstdosis Mercaptamin beträgt 1,95 g/m2/Tag. Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten, die von Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung auf Procysbi umgestellt werden, sollten 2 Wochen nach der Umstellung und anschliessend alle 3 Monate ihren leukozytären Cystingehalt bestimmen lassen, damit überprüft werden kann, ob die oben beschriebene optimale Dosis erreicht wurde.
Neu diagnostizierte erwachsene Patienten
Bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten sollte die Procysbi-Dosis zu Behandlungsbeginn 1/6 bis 1/4 der angestrebten Erhaltungsdosis betragen. Die angestrebte Erhaltungsdosis beträgt 1,3 g/m2/Tag, aufgeteilt auf zwei Gaben mit Einnahme im Abstand von 12 Stunden. Die Dosis sollte alle 4-6 Wochen erhöht werden, wenn der Patient das Arzneimittel gut verträgt und der Cystingehalt der Leukozyten über 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) liegt. Die empfohlene Höchstdosis Mercaptamin beträgt 1,95 g/m2/Tag. Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die in der Fachinformation angegebenen Zielwerte werden mittels Leukozytengemisch-Assay erhalten. Es ist zu beachten, dass die therapeutischen Ziele für die Cystindepletion Assay-spezifisch sind und für unterschiedliche Assays spezifische Behandlungsziele bestehen. Aus diesem Grund sollten sich Angehörige von Gesundheitsberufen auf die Assay-spezifischen, von den einzelnen Testlaboratorien angegebenen therapeutischen Zielwerte beziehen.
Neu diagnostizierte Kinder und Jugendliche
Bei neu diagnostizierten Kindern im Alter von 1 Jahr oder älter sollte die Procysbi-Dosis zu Behandlungsbeginn 1/6 bis 1/4 der angestrebten Erhaltungsdosis betragen. Diese kann bei Kindern im Alter von 1 bis 6 Jahren alle 2 Wochen und bei älteren Kindern alle 4-6 Wochen bis zur angestrebten Erhaltungsdosis erhöht werden. Die angestrebte Erhaltungsdosis von 1,3 g/m2/Tag kann entsprechend der folgenden Tabelle angenähert ermittelt werden, wobei sowohl die Körperoberfläche als auch das Körpergewicht des Patienten berücksichtigt wird.

* Zur Erreichung des Ziel-Cystingehalts der Leukozyten können höhere Dosen erforderlich sein.
Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen.
Besondere Patientengruppen
Patienten, die Mercaptamin schlecht vertragen
Auch Patienten, die Mercaptamin schlechter vertragen, erfahren noch einen signifikanten Nutzen, wenn ihr leukozytärer Cystingehalt unter 2 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) liegt. Um dies zu erreichen, kann die Mercaptamin-Dosis bis auf maximal 1,95 g/m2/Tag erhöht werden. Eine Dosis von 1,95 g/m2/Tag Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung wurde mit einer erhöhten Rate von Behandlungsabbrüchen aufgrund von Unverträglichkeit sowie einer erhöhten Rate unerwünschter Wirkungen assoziiert. Wenn Mercaptamin anfangs wegen gastrointestinaler (GI) Symptome oder vorübergehender Hautausschläge schlecht vertragen wird, sollte die Behandlung vorübergehend unterbrochen und mit einer niedrigeren Dosis wiederaufgenommen werden. Anschliessend sollte die Dosis schrittweise auf den angestrebten Wert gesteigert werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dialysepatienten und transplantierte Patienten
Beschränkte Erfahrungen zeigen, dass Dialysepatienten bestimmte Mercaptamin-Formen weniger gut vertragen (d.h. es treten mehr unerwünschte Wirkungen auf). Bei diesen Patienten wird eine engmaschigere Kontrolle des leukozytären Cystingehalts empfohlen.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cystingehalt überwacht werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der leukozytäre Cystingehalt überwacht werden.
Art der Anwendung
Dieses Arzneimittel kann durch Schlucken der intakten Kapseln eingenommen werden oder indem der Kapselinhalt (magensaftresistent beschichtete Kügelchen) auf Nahrungsmittel gestreut wird. Es kann auch über eine Magensonde gegeben werden.
Die Kapseln oder der Kapselinhalt dürfen nicht zermahlen oder zerkaut werden.
Vergessene Einnahme
Falls eine Einnahme vergessen wurde, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. Ist jedoch die folgende Einnahme innerhalb der nächsten 4 Stunden fällig, sollte die vergessene Einnahme übersprungen und anschliessend wieder das verschriebene Einnahmeschema eingehalten werden. Die Dosis darf nicht verdoppelt werden.
Einnahme mit Nahrungsmitteln
Mercaptaminbitartrat kann zusammen mit einem sauren Fruchtsaft oder mit Wasser eingenommen werden.
Mercaptaminbitartrat sollte nicht zusammen mit fett- oder proteinreichen Nahrungsmitteln oder mit gefrorenen Nahrungsmitteln wie Eiscreme eingenommen werden. Patienten sollten innerhalb von 1 Stunde vor und 1 Stunde nach der Einnahme von Procysbi darauf verzichten, Mahlzeiten und Milchprodukte zu sich zu nehmen. Wenn es nicht möglich ist, während dieses Zeitraums nüchtern zu bleiben, kann innerhalb der Stunde vor und nach der Einnahme von Procysbi eine kleine Menge Nahrung (ungefähr 100 Gramm) verzehrt werden (vorzugsweise Kohlenhydrate). Es ist jedoch wichtig, dass die Einnahme von Procysbi im Verhältnis zum Verzehr von Nahrungsmitteln stets auf die gleiche, reproduzierbare Weise erfolgt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
Bei Kindern im Alter bis zu 6 Jahren, bei denen ein Aspirationsrisiko besteht, sollten die Hartkapseln geöffnet und der Inhalt auf Nahrung oder Flüssigkeit gestreut werden wie nachfolgend beschrieben.
Aufstreuen auf Nahrung
Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm Apfelmus oder Beerengelee gestreut. Das Mercaptamin-Granulat wird zur Mischung vorsichtig in die weiche Nahrung eingerührt. Die gesamte Mischung sollte aufgegessen werden. Anschliessend können 250 ml einer sauren Flüssigkeit wie Fruchtsaft (z.B. Orangensaft oder ein sonstiger saurer Fruchtsaft) oder Wasser getrunken werden. Die Mischung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung gegessen und vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zum Verzehr im Kühlschrank aufbewahrt werden.
Gabe über eine Magensonde
Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 Gramm Apfelmus oder Beerengelee gestreut. Das Mercaptamin-Granulat wird zur Mischung vorsichtig in die weiche Nahrung eingerührt. Die Mischung wird dann über eine Magensonde, eine nasogastrale Sonde oder eine Gastrotomie-/Jejunostomie-Sonde gegeben. Die Mischung muss innerhalb von 2 Stunden nach der Zubereitung gegeben und vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zur Einnahme im Kühlschrank aufbewahrt werden.
Aufstreuen auf Orangensaft oder sonstigen sauren Fruchtsaft oder Wasser
Kapseln zur Einnahme am Morgen oder Abend werden geöffnet und der Inhalt wird auf 100 bis 150 ml sauren Fruchtsaft oder Wasser gestreut. Die Dosis kann wie folgt verabreicht werden:
·Option 1 / Spritze: Mercaptamin-Granulat und sauren Fruchtsaft oder Wasser 5 Minuten lang vorsichtig mischen und die Mischung anschliessend in eine Dosierspritze füllen.
·Option 2 / Tasse: Mercaptamin-Granulat und sauren Fruchtsaft oder Wasser in einer Tasse 5 Minuten lang vorsichtig mischen oder in einer Tasse mit Deckel (z.B. einer Schnabeltasse) 5 Minuten lang vorsichtig schütteln. Die Mischung anschliessend trinken.
Die Mischung muss innerhalb von 30 Minuten nach der Zubereitung eingenommen (getrunken) und muss vom Zeitpunkt der Zubereitung bis zur Einnahme im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, jegliche Form von Mercaptamin (Cysteamin) oder einen der sonstigen Hilfsstoffe.
Überempfindlichkeit gegen Penicillamin.
Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung höherer Dosen als 1,95 g/m2/Tag wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Oral angewendetes Mercaptamin verhindert nicht die Einlagerung von Cystinkristallen im Auge. Daher sollten Patienten, die zu diesem Zwecke Mercaptamin-haltige Augenlösungen erhalten, diese weiteranwenden.
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdacht werden und die Patientin muss über das mit der Einnahme von Mercaptamin verbundene teratogene Risiko aufgeklärt werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
Bei Kindern unter 6 Jahren dürfen wegen der Aspirationsgefahr keine intakten Procysbi-Hartkapseln angewendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/ Anwendung»).
Fertilität
Bei tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Bei männlichen Cystinose-Patienten wurde über Azoospermie berichtet.
Haut
Es ist über schwerwiegende Hautläsionen bei Patienten berichtet worden, die mit hohen Dosen von Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung oder anderen Mercaptamin-Salzen behandelt wurden. Die Hautläsionen haben auf eine Verringerung der Mercaptamin-Dosis angesprochen. Ärzte sollten Haut und Knochen von Patienten, die Mercaptamin erhalten, routinemässig überwachen.
Wenn sich Störungen an Haut oder Knochen bemerkbar machen, sollte die Mercaptamin-Dosis verringert oder die Einnahme abgebrochen werden. Die Behandlung kann unter sorgfältiger Überwachung mit einer geringeren Dosis wiederaufgenommen und dann allmählich auf die geeignete therapeutische Dosis gesteigert werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Wenn sich ein schwerer Hautausschlag entwickelt, wie z.B. eine Erythema multiforme bullosa (Stevens-Johnson-Syndrom) oder eine toxische epidermale Nekrolyse, sollte die Mercaptamin-Behandlung nicht wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Ehlers-Danlos-Syndrom
Haut- und Knochenläsionen, die den klinischen Anzeichen eines Ehlers-Danlos-Syndroms ähneln, wurden bei Patienten gemeldet, die mit hohen Dosen von sofort freisetzendem Mercaptaminbitartrat oder anderen Mercaptamin-Salzen behandelt wurden. Die Patienten sollten auf die Entwicklung von Haut- oder Knochenläsionen überwacht und die Behandlung mit Procysbi bei ihrer Entwicklung eingestellt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Gastrointestinaltrakt
Bei Patienten, die Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung erhalten haben, wurde über gastrointestinale Geschwüre und Blutungen berichtet. Ärzte sollten aufmerksam auf Anzeichen für Geschwüre und Blutungen achten und Patienten und/oder Betreuer über die Anzeichen und Symptome schwerer gastrointestinaler Toxizität informieren sowie über die Massnahmen, die im Falle ihres Auftretens zu ergreifen sind.
Mit Mercaptamin sind gastrointestinale Symptome wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Anorexie und Bauchschmerzen in Verbindung gebracht worden.
Strikturen des Ileozökalbereichs und des Dickdarms (fibrosierende Kolonopathie) wurden zum ersten Mal bei Mukoviszidose-Patienten beschrieben, die hohe Dosen pankreatischer Enzyme in Tablettenform erhielten. Diese Tabletten waren mit einer magensaftresistenten Beschichtung aus Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) versehen, einem der sonstigen Inhaltsstoffe von Procysbi. Als Vorsichtsmassnahme sollten ungewöhnliche abdominale Symptome oder Änderungen abdominaler Symptome medizinisch beurteilt werden, um eine fibrosierende Kolonopathie auszuschliessen.
Zentralnervensystem (ZNS)
Mit Mercaptamin sind ZNS-Symptome wie Krampfanfälle (Epilepsie), Lethargie, Somnolenz, Depressionen und Enzephalopathie in Verbindung gebracht worden. Wenn ZNS-Symptome auftreten, sollte der Patient sorgfältig untersucht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Patienten sollten keine potenziell gefährlichen Tätigkeiten ausüben, bevor die Auswirkungen von Mercaptamin auf ihre geistige Leistungsfähigkeit bekannt sind (siehe Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
Leukopenie und Leberfunktionsstörungen
Mercaptamin wurde gelegentlich mit reversibler Leukopenie und Leberfunktionsstörungen in Verbindung gebracht. Daher sollten die Leukozytenzahl und die Leberfunktion überwacht werden.
Benigne intrakranielle Hypertonie
Es gibt Berichte über das Auftreten von benigner intrakranieller Hypertonie (oder Pseudotumor cerebri (PTC)) und/oder Stauungspapillen während der Behandlung mit Mercaptaminbitartrat, die nach Zusatztherapie mit einem Diuretikum abgeklungen sind (Anwendungsbeobachtung nach Markteinführung von Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung). Ärzte sollten Patienten anweisen, sie über die folgenden Symptome zu unterrichten: Kopfschmerzen, Tinnitus, Schwindel, Übelkeit, Diplopie, verschwommenes Sehen, Sehverlust, Schmerzen hinter den Augen oder beim Bewegen der Augen. Um diese Erkrankung frühzeitig zu erkennen, ist eine regelmässige Untersuchung der Augen erforderlich, und bei ihrem Auftreten sollte zur Vorbeugung gegen Sehverlust zeitnah eine Behandlung eingeleitet werden.
Wichtige Informationen über bestimmte sonstige Inhaltsstoffe von Procysbi
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Mercaptamin ein klinisch relevanter Induktor von CYP-Enzymen, ein Inhibitor von P-gp und BCRP im Darm und ein Inhibitor der Aufnahmetransporter OATP1B1, OATP1B3 und OCT1 in der Leber ist.
Gleichzeitige Anwendung mit Elektrolyt- und Mineralstoffersatzmitteln
Mercaptamin darf mit Elektrolyt- und Mineralstoffersatzmitteln (ausser Bicarbonat), welche zur Therapie des Fanconi-Syndroms erforderlich sind, sowie mit Vitamin D und Schilddrüsenhormonen gegeben werden. Bicarbonat sollte mindestens 1 Stunde vor oder 1 Stunde nach Procysbi eingenommen werden, um eine mögliche vorzeitige Freisetzung von Mercaptamin zu vermeiden.
Indomethacin und Mercaptamin wurden bei einigen Patienten gleichzeitig angewendet. Bei nierentransplantierten Patienten wurden immunosuppressive Therapien gleichzeitig mit Mercaptamin angewendet.
Die gleichzeitige Anwendung des Protonenpumpen-Inhibitors Omeprazol mit Procysbi hatte in vivo keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber Mercaptaminbitartrat.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität, einschliesslich Teratogenität (nähere Angaben unter dem Abschnitt «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Die Auswirkungen einer unbehandelten Cystinose auf die Schwangerschaft sind ebenfalls nicht bekannt. Aus diesem Grund darf Mercaptaminbitartrat während der Schwangerschaft, insbesondere während des ersten Trimesters, nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird oder geplant ist, sollte die Therapie sorgfältig überdacht werden und die Patientin muss hinsichtlich des mit der Einnahme von Mercaptamin verbundenen teratogenen Risikos aufgeklärt werden.
Stillzeit
Der Übergang von Mercaptamin in die Muttermilch wurde nicht untersucht. Aufgrund der Ergebnisse von tierexperimentellen Studien an säugenden Muttertieren und neugeborenen Jungtieren (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») ist Procysbi während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Mercaptamin hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Mercaptamin kann zu Schläfrigkeit führen. Zu Beginn der Behandlung sollten Patienten so lange keine möglicherweise gefährlichen Tätigkeiten ausüben, bis die Auswirkungen dieses Arzneimittels auf sie bekannt sind.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Fall der Mercaptaminbitartrat-Formulierung mit sofortiger Freisetzung kann davon ausgegangen werden, dass bei etwa 35% der Patienten unerwünschte Wirkungen auftreten. Diese betreffen vor allem den Verdauungstrakt und das Zentralnervensystem. Wenn diese Nebenwirkungen zu Beginn der Mercaptamin-Therapie auftreten, kann die Verträglichkeit verbessert werden, indem die Behandlung vorübergehend abgesetzt und anschliessend schrittweise wieder aufgenommen wird.
In klinischen Studien mit gesunden Probanden waren die hauptsächlichen Nebenwirkungen sehr häufig auftretende gastrointestinale Symptome (16%), vorwiegend als einzelne Episoden von geringem oder mittlerem Schweregrad. Das Nebenwirkungsprofil bei gesunden Probanden war im Hinblick auf gastrointestinale Störungen (Durchfall und Bauchschmerzen) dem Nebenwirkungsprofil bei Patienten ähnlich.
Auflistung der Nebenwirkungen
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Leukopenie.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Nervosität, Halluzinationen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Enzephalopathie.
Gelegentlich: Somnolenz, Krampfanfälle.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen, Übelkeit, Durchfall.
Häufig: Bauchschmerzen, Atemgeruch, Dyspepsie, Gastroenteritis.
Gelegentlich: Magen-Darm-Geschwür.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Abnormaler Körpergeruch, Hautausschlag.
Gelegentlich: Veränderung der Haarfarbe, Hautstreifen, Sprödigkeit der Haut (molluskoider Pseudotumor im Bereich der Ellbogen).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Gelenk-Überstreckung, Beinschmerzen, Genu valgum (X-Bein), Osteopenie, Kompressionsfraktur, Skoliose.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Lethargie, Pyrexie.
Häufig: Asthenie.
Untersuchungen
Häufig: Abnormale Leberfunktionstests.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Erfahrungen mit Procysbi aus klinischen Studien
In klinischen Studien, bei denen Procysbi mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung verglichen wurde, zeigte ein Drittel der Patienten sehr häufige gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen). Häufige Störungen des Zentralnervensystems (Kopfschmerzen, Somnolenz und Lethargie) und häufige allgemeine Beschwerden (Asthenie) wurden ebenfalls beobachtet.
Erfahrungen mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung nach der Markteinführung
Im Zusammenhang mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung wurde über benigne intrakranielle Hypertonie (oder Pseudotumor cerebri (PTC)) mit Stauungspapillen, Hautläsionen, molluskoide Pseudotumore, Hautstreifen, Sprödigkeit der Haut; Gelenk-Überstreckung, Beinschmerzen, Genu valgum (X-Bein), Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ferner wurde über 2 Fälle von nephrotischem Syndrom berichtet, die innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Therapie auftraten und bei denen nach Abbruch der Behandlung zunehmende Erholung eintrat. Im einen Fall zeigten histologische Untersuchungen eine membranöse Glomerulonephritis des Nierenallotransplantats und im anderen Fall eine allergische interstitielle Nephritis.
Bei Kindern, die eine chronische Behandlung mit hohen Dosen von unterschiedlichen Mercaptamin-Präparaten (Mercaptaminchlorhydrat oder Mercaptamin oder Mercaptaminbitartrat) erhielten, wobei die maximale Tagesdosis von 1,95 g/m2 meist überschritten wurde, wurde vereinzelt über das Auftreten eines Syndroms ähnlich dem Ehlers-Danlos-Syndrom im Bereich der Ellbogen berichtet. In einigen Fällen waren diese Hautläsionen mit Hautstreifen und Knochenläsionen assoziiert, die erstmals bei einer Röntgenuntersuchung auffielen. Bei den berichteten Knochenerkrankungen handelte es sich um Genu valgum (X-Beine), Beinschmerzen und Überstreckung der Gelenke sowie Osteopenie, Kompressionsfrakturen und Skoliose. In den wenigen Fällen, in denen eine histopathologische Untersuchung der Haut vorgenommen wurde, liessen die Ergebnisse auf eine Angioendotheliomatose schliessen. Ein Patient verstarb anschliessend an den Folgen einer akuten Zerebralischämie mit ausgeprägter Vaskulopathie. Bei einigen Patienten regredierten die Hautläsionen an den Ellbogen nach einer Verringerung der Dosis des Mercaptamins mit sofortiger Freisetzung (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung von Mercaptamin kann es zu progressiver Lethargie kommen.
Im Falle einer Überdosierung ist eine geeignete Unterstützung von Atmung und Herz-Kreislauf-System erforderlich. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt, ob Mercaptamin durch Hämodialyse aus dem Körper eliminiert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AA04
Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel.
Wirkungsmechanismus, Pharmakodynamik
Mercaptamin ist das einfachste stabile Aminothiol und ein Abbauprodukt der Aminosäure Cystein. Mercaptamin ist in den Lysosomen an einer Thiol-Disulfid-Austauschreaktion beteiligt, bei der Cystin in Cystein und ein gemischtes Cystein-Mercaptamin-Disulfid umgewandelt wird, die bei Patienten mit Cystinose beide aus den Lysosomen austreten können.
Die Leukozyten gesunder Personen und von Personen, die für Cystinose heterozygot sind, haben einen Cystingehalt von unter 0,2 bzw. normalerweise unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay). Bei Personen mit Cystinose liegt der leukozytäre Cystingehalt dagegen bei über 2 nmol Hemicystin/mg Protein.
Bei diesen Patienten wird der leukozytäre Cystingehalt überwacht, um zu überprüfen, ob die Dosierung angemessen ist. Dabei wird bei einer Behandlung mit Procysbi die Konzentration 30 Minuten nach der Einnahme bestimmt.
Klinische Wirksamkeit
In einer zulassungsrelevanten, randomisierten Cross-Over-Studie der Phase III zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (die darüber hinaus die erste randomisierte Studie mit Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung überhaupt war), deren primärer Endpunkt der Vergleich der intraleukozytären Cystinspiegel (gemessen in nmol Hemicystin/mg Gesamtprotein) war, wurden bei Patienten, die Procysbi alle 12 Stunden (Q12H) erhielten, im Steady-State vergleichbare leukozytäre Cystingehalte erreicht wie bei Patienten, die Mercaptaminbitartrat mit sofortiger Freisetzung alle 6 Stunden (Q6H) erhielten. 43 Patienten mit Cystinose und erhaltener Nierenfunktion auf Basis geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (GFR, korrigiert hinsichtlich der Körperoberfläche) >30 ml/min/1,73 m2 wurden randomisiert; davon waren 27 Patienten Kinder (im Alter von 6 bis 12 Jahren), 15 waren Jugendliche (im Alter von 12 bis 21 Jahren) und ein Patient war erwachsen. Von diesen 43 Patienten traten am Ende der ersten Crossover-Phase 2 Geschwister aus der Studie aus, da bei einem der beiden eine zuvor geplante Operation durchgeführt wurde. 41 Patienten schlossen die Studienbehandlung ab. 2 Patienten wurden aus der Per-Protokoll-Analyse ausgeschlossen, da ihr leukozytärer Cystingehalt während der Phase der Behandlung mit Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung auf über 2 nmol Hemicystin/mg Protein anstieg. 39 Patienten wurden bei der abschliessenden primären Per-Protokoll-Wirksamkeitsanalyse berücksichtigt. Insbesondere in Bezug auf den intraleukozytären Cystinspiegel zeigte Procysbi bei der Analyse der Per-Protokoll-Population (primärer Endpunkt) eine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung.

* bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay
40 von 41 Patienten, die die Phase III-Zulassungsstudie abschlossen, wurden in eine prospektive Studie mit Procysbi aufgenommen, die so lange durchgeführt wurde, wie Procysbi nicht vom behandelnden Arzt der Patienten verschrieben werden konnte. In dieser Studie war der intraleukozytäre Cystinwert (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) im Durchschnitt immer unter optimaler Kontrolle bei <1 nmol Hemicystin/mg Protein. Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) der Studienpopulation änderte sich im Zeitverlauf nicht.
Multicenter, offene klinische Studie mit Mercaptamin-naiven Patienten unter 6 Jahren.
Eine klinische Studie mit Procysbi (Studie RP103-08; NCT01744782) wurde an 17 Patienten mit bestätigter nephropathischer Cystinose durchgeführt, die nie eine Mercaptamin-basierte Therapie erhalten hatten (15 Patienten im Alter von 1-5 Jahren, ein 9-jähriger und ein 22-jähriger Patient). Die anfängliche Dosis von Procysbi betrug 1/4 der 1 g/m2/Tag Erhaltungsdosis und diese Dosis wurde schrittweise alle 2 Wochen um 10% erhöht. Intraleukozytäre Cystinkonzentrationen wurden 30 Minuten nach der morgendlichen Dosis erhalten und alle 2 Monate gemessen, bis die intraleukozytäre Cystinkonzentration des Patienten (bei Bestimmung mittels Leukozytengemisch-Assay) <1 nmol ½ Cystin/mg Protein betrug. Die Behandlungsdauer betrug mindestens 12 Monate.
14 der 15 Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren absolvierten 12 Monate der Behandlung und 10 Patienten 18 Monate der Behandlung. 13 der 14 Patienten erreichten ihre höchste tägliche Gesamtdosis von Procysbi nach 9 Monaten (9 Monate für 8 Personen, 12 Monate für 4 Personen und 18 Monate für 1 Person).
Bei einigen Patienten wurden nicht bei jedem Besuch intraleukozytäre Cystinproben entnommen oder die Ergebnisse waren aufgrund von Laborfehlern nicht verfügbar. Daher variierte die Anzahl der Patienten mit verfügbaren intraleukozytären Cystin-Daten von einem Messzeitpunkt zum anderen. Bei Patienten mit fehlenden Proben wurde die Dosiserhöhung fortgesetzt, wenn die zuletzt gemeldete intraleukozytäre Cystinkonzentration für den Patienten >1 nmol ½ Cystin/mg Protein betrug.
Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren betrug die mittlere Konzentration (±SE) von intraleukozytärem Cystin am 1. Tag, 30 Minuten nach der ersten Dosis, 3,17 ± 2,95 nmol ½ Cystin/mg Protein (n=15 Patienten). Nach 12 Monaten betrug die durchschnittliche intraleukozytäre Cystinkonzentration 0,80 ± 0,60 nmol ½ Cystinprotein/mg 30 Minuten nach der Verabreichung. Nach 18 Monaten betrug die mittlere intraleukozytäre Cystinkonzentration 0,74 ± 0,64 nmol ½ Cystinprotein/mg 30 Minuten nach der Verabreichung.
Bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren betrugen die mittleren Gewichtsperzentile (± SE) am ersten Tag (n = 14), nach 12 Monaten (n = 13) und 18 Monaten (n = 10) respektive 3,5 ± 11,1; 11,9 ± 18,3 und 30,1 ± 28,2 und die z-Werte des Patientengewichts waren -4,0 ± 2,1; -2,2 ± 1,7 und -1,3 ± 2,0. Bei den gleichen Patienten wurden ähnliche Trends bei der Körperrösse beobachtet.

Pharmakokinetik

Absorption
Die relative Bioverfügbarkeit beträgt etwa 125% im Vergleich zu Mercaptamin mit sofortiger Freisetzung.
Eine Verminderung der Absoprtion von Procysbi wurde durch den Verzehr von Nahrung 30 Minuten vor der Einnahme (Abnahme der Exposition um etwa 35%) und 30 Minuten nach der Einnahme (Abnahme der Exposition um 16 bzw. 45% bei intakten bzw. geöffneten Kapseln) beobachtet. Der Verzehr von Nahrung 2 Stunden nach der Einnahme beeinflusste nicht die Absoprtion von Procysbi.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Mercaptamin in vitro, vor allem an Albumin, beträgt etwa 54% und ist innerhalb des therapeutischen Bereichs unabhängig von der Arzneimittelkonzentration im Plasma.
Metabolismus
In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Mercaptaminbitartrat wahrscheinlich von mehreren CYP-Enzymen metabolisiert wird, darunter CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP2E1. CYP2A6 und CYP3A4 waren unter den entsprechenden experimentellen Bedingungen nicht an der Metabolisierung von Mercaptaminbitartrat beteiligt.
Mercaptaminbitartrat ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4.
In vitro: Mercaptaminbitartrat ist ein Substrat von P-gp und OCT2, jedoch kein Substrat von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT1. Mercaptaminbitartrat ist kein Inhibitor von OAT1, OAT3 und OCT2.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Mercaptaminbitartrat beträgt etwa 4 Stunden.
Die Ausscheidung von unverändertem Mercaptamin im Urin lag bei 4 Patienten zwischen 0,3% und 1,7% der gesamten Tagesdosis. Mercaptamin wird überwiegend als Sulfat ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren
Die Steady-State-Pharmakokinetik von Procysbi wurde bei 11 Patienten mit nephropathischer Cystinose, welche Mercaptamin-naiv und im Alter von 1 bis 5 Jahren waren, untersucht. Eine mittlere Cmax (± Standardabweichung) von 1,26 ± 0,86 mg/L wurde bei einer mittleren Tmax von 199 ± 138 Minuten erreicht und die mittlere Dosis (± Standardabweichung) betrug 242 ± 93 mg/m2. Die durchschnittliche Exposition wurde mit 206 ± 113 Minuten*mg/L (AUClast) und 231 ± 123 Minuten*mg/L (AUCinf) berechnet. Das mittlere CLss/F wurde auf 0,69 ± 0,37 L/Minute bei einer durchschnittlichen Halbwertszeit (t1/2) von 270 ± 56 Minuten geschätzt. Insgesamt sind die pharmakokinetischen Daten bei Patienten im Alter von 1 bis 5 Jahren mit denen älterer Kinder und Erwachsener vergleichbar.

Präklinische Daten

In veröffentlichten Studien zur Genotoxizität von Mercaptamin wurde über eine Induktion von Chromosomenaberrationen in kultivierten eukaryotischen Zelllinien berichtet. In spezifischen Studien mit Mercaptamin zeigte sich im Ames-Test keine mutagene Wirkung und im Micronucleus-Test an der Maus keine klastogene Wirkung. Mit dem für Procysbi verwendeten Mercaptaminbitartrat wurde ein Rückmutationsassay in Bakterien (Ames-Test) durchgeführt, bei dem Mercaptaminbitartrat keine mutagene Wirkung zeigte.
Reproduktionstoxikologische Studien zeigten embryo-/fetotoxische Wirkungen (Resorption und Postimplantationsverlust) unter Verwendung einer Mercaptamin-Dosis von 100 mg/kg/Tag bei Ratten und von 50 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Teratogene Wirkungen sind bei Ratten beobachtet worden, denen Mercaptamin während der Organogenese in einer Dosierung von 100 mg/kg/Tag gegeben wurde.
Dies entspricht bei der Ratte 0,6 g/m²/Tag und ist etwas weniger als die empfohlene klinische Erhaltungsdosis von Mercaptamin (1,3 g/m2/Tag). Reduzierte Fertilität wurde bei Ratten bei Gabe von 375 mg/kg/Tag beobachtet; eine Dosis, bei der die Gewichtszunahme verzögert war. Bei dieser Dosis waren auch die Gewichtszunahme und die Überlebensrate des Wurfes während der Laktation reduziert. Mercaptamin beeinträchtigt in hoher Dosierung die Fähigkeit der Muttertiere zum Säugen ihrer Jungen. Einzelne Gaben des Arzneimittels hemmen bei Tieren die Prolaktinsekretion.
Die Gabe von Mercaptamin führte bei neugeborenen Ratten zu Katarakten.
Hohe Mercaptamin-Dosen führen sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Anwendung zu Duodenalulzera bei Ratten und Mäusen, nicht jedoch bei Affen. Die experimentelle Anwendung des Arzneimittels führt bei verschiedenen Tierspezies zu einer Depletion von Somatostatin. Die Folgen hiervon auf die klinische Anwendung des Arzneimittels sind nicht bekannt.
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien mit magensaftresistenten Mercaptaminbitartrat-Hartkapseln durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter und der Flaschenetikette mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.
Vor dem Öffnen maximal 24 Monate im Kühlschrank aufbewahren (zwischen 2 und 8 °C). Nicht einfrieren.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach dem Öffnen nicht über 25 °C lagern.
Flasche 30 Tage nach dem Öffnen der Folienversiegelung entsorgen.
Besondere Lagerungshinweise
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Art und Inhalt des Behältnisses
Die 60 magensaftresistenten Hartkapseln von Procysbi 25 mg sind in einer weissen 50 ml-Polyethylen-Flasche bestehend aus einem 2-in-1-Trockenmittelbehältnis und einem sauerstoffabsorbierenden Behältnis sowie einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verpackt.
Jede Flasche enthält zwei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.
Die 250 magensaftresistenten Hartkapseln von Procysbi 75 mg sind in einer weissen 400 ml-Polyethylen-Flasche bestehend aus einem 2-in-1-Trockenmittelbehältnis und zwei sauerstoffabsorbierenden Behältnissen sowie einem kindergesicherten Verschluss aus Polypropylen verpackt.
Jede Flasche enthält drei Kunststoffbehältnisse als zusätzlichen Schutz gegen Feuchtigkeit und Luft.
Die Behältnisse sollten während der Verwendung der Flasche in der Flasche bleiben. Nach Gebrauch können die Behältnisse mit der Flasche entsorgt werden.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Beseitigung
Keine besonderen Anforderungen.

Zulassungsnummer

67129 (Swissmedic)

Packungen

Procysbi 25 mg magensaftresistente Hartkapseln: Packungen zu 60 Hartkapseln. [B]
Procysbi 75 mg magensaftresistente Hartkapseln: Packungen zu 250 Hartkapseln. [B]

Zulassungsinhaberin

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Stand der Information

Mai 2019