Pharmakokinetik

Die Plasmaexposition gegenüber antikörperkonjugiertem MMAE (acMMAE) erhöhte sich im Polatuzumab vedotin-Dosisbereich von 0,1 bis 2,4 mg/kg dosisproportional. Nach der ersten Dosis von 1,8 mg/kg Polatuzumab vedotin betrug die mittlere maximale Konzentration von acMMAE (Cmax) 803 (± 233) ng/ml und der Integralwert für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis unendlich (AUCinf) betrug 1860 (± 966) Tag*ng/ml. Basierend auf der Analyse der Populations-PK hatte sich der AUC-Wert für acMMAE in Zyklus 3 gegenüber dem AUC-Wert in Zyklus 1 um etwa 30 % erhöht und entsprach mehr als 90 % des AUC-Werts in Zyklus 6.
Die Expositionen gegenüber unkonjugiertem MMAE, der zytotoxischen Komponente von Polatuzumab vedotin, erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 0,1 bis 2,4 mg/kg Polatuzumab vedotin. Die MMAE-Plasmakonzentrationen folgten einer durch die Bildungsgeschwindigkeit begrenzten Kinetik. Nach der ersten Polatuzumab vedotin-Dosis von 1,8 mg/kg betrug die Cmax 6,82 (± 4,73) ng/ml, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt ungefähr 2,5 Tage. Die Plasmaexpositionen gegenüber unkonjugiertem MMAE betragen weniger als 3 % der Expositionen gegenüber acMMAE. Basierend auf der Analyse der Populations-PK nimmt die Plasmaexposition gegenüber unkonjugiertem MMAE (AUC und Cmax) nach wiederholter Gabe alle drei Wochen ab.
Absorption
Polivy wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Anwendungsarten durchgeführt.
Distribution
Die Populationsschätzung des zentralen Verteilungsvolumens für acMMAE betrug 3,15 Liter, was annähernd dem Plasmavolumen entspricht.
In-vitro ist MMAE in mittlerem Ausmass (71 % bis 77 %) an humane Plasmaproteine gebunden. MMAE verteilt sich in-vitro nicht signifikant in humane Erythrozyten; die Blut-Plasma-Ratio beträgt 0,79 zu 0,98.
Metabolismus
Polatuzumab vedotin wird in den Patienten voraussichtlich zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, unkonjugiertem MMAE und unkonjugierten MMAE-Kataboliten abgebaut.
Elimination
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird das Konjugat (acMMAE) hauptsächlich unspezifisch und linear mit einem Wert von 0,9 Liter/Tag eliminiert. Die terminale Halbwertszeit von acMMAE in Zyklus 6 betrug ungefähr 12 Tage (95-%-KI: 8,1-19,5 Tage). Die terminale Halbwertszeit von MMAE im Zyklus 1 betrug ungefähr 4 Tage.
In-vivo-Studien an Ratten, denen Polatuzumab vedotin (mit radioaktiv markiertem MMAE) verabreicht wurde, zeigen, dass der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden wird und nur ein kleiner Teil im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die acMMAE-Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [AST oder ALT > 1,0 bis 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, n = 54] ähnlich, wohingegen die AUC-Werte für unkonjugiertes MMAE im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 399) um 40 % erhöht sind.
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkungen einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-3 x ULN, n = 2) auf die PK zu beurteilen. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Lebertransplantation liegen keine Daten vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Expositionen gegenüber acMMAE und unkonjugiertem MMAE bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min, n = 161) oder mittelschwerer (CrCl 30-59 ml/min, n = 109) Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 185) vergleichbar. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl 15-29 ml/min, n = 3) auf die PK zu beurteilen. Für Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium und/oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Ausgehend von einer Analyse der Populations-PK bei Patienten im Alter von 20-89 Jahren hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE zwischen Patienten unter 65 Jahren (n = 187) und Patienten ab 65 Jahren (n = 273) beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Polatuzumab vedotin bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre) durchgeführt.