Pharmakokinetik

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUClast war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m2 zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die Cmax war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.
Metabolismus
Bortezomib wird überwiegend metabolisiert unter Beteiligung von CYP 3A4, 2C19, 1A2 und 2C9. Über Bor-Abspaltung kommt es zur Bildung von zwei inaktiven Metaboliten, welche im weiteren hydroxyliert werden.
Elimination
Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab.
Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.
Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15–32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m2 und 1,3 mg/m2.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0,5 bis 1,3 mg/m2 behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5x ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0x ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3x ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.
Niereninsuffizienz
Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m2 als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2–16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.
Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.
Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.