Präklinische Daten

Das präklinische Sicherheitsprofil von Siponimod wurde in Toxizitätsstudien mit Einzel- und Mehrfachdosen an Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 52 Wochen) untersucht. Dosisbegrenzende Toxizitäten bei Tierarten waren Nephrotoxizität bei Mäusen, Auswirkungen auf die Gewichtszunahme bei Ratten sowie unerwünschte Auswirkungen auf das ZNS und gastrointestinale Auswirkungen bei Affen. Die durch Histopathologie bei Nagetieren identifizierten und durch toxische Auswirkungen am meisten beeinflussten Organe waren u.a. Lunge, Leber, Schilddrüse, Nieren und die Gebärmutter/Vagina. Bei einzelnen Affen wurden Auswirkungen auf Muskeln und Haut beobachtet.
Die NOAEL-Werte (no observed adverse effect levels) wurden für männliche und weibliche Ratten auf 50 bzw. 15 mg/kg/Tag und für Affen beiden Geschlechts auf 10 mg/kg/Tag festgelegt. Die Sicherheitsmargen nach AUC für systemische Effekte (Faktor 171) wurden auf Basis der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag berechnet.
Genotoxizität und Kanzerogenität
In-vitro-Genotoxizitätstests (Bakterienmutation, Mikronukleustest und Chromosomenaberrationstest mit humanen Lymphozyten) und eine In-vivo-Mikronukleus-Studie an Ratten haben kein genotoxisches Potenzial von Siponimod gezeigt.
In Untersuchungen zur Kanzerogenität wurden bei Mäusen Siponimod-induzierte Lymphome, Hämangiome und Hämangiosarkome, bei männlichen Ratten follikuläre Adenome und Karzinome der Schilddrüse identifiziert. Diese Tumorbefunde wurden entweder als mausspezifisch erachtet oder auf metabolische Leberanpassungen bei Ratten zurückgeführt. Die klinische Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Die Plasma-Siponimod-Exposition (AUC) bei der niedrigsten getesteten Dosis in der Maus ist etwa 29-mal so hoch wie bei Menschen bei der für Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg.
Fruchtbarkeit und Reproduktionstoxizität
Siponimod hatte bis zur höchsten getesteten Dosis keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeitsparameter bei weiblichen und männlichen Ratten. Basierend auf der systemischen Exposition des Menschen (AUC) bei einer täglichen Dosis von 2 mg entspricht dies ungefähr einer 16-fachen Sicherheitsmarge. Es gab keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsorgane bei Ratten und Affen nach chronischer Dosierung.
Reproduktions- und Entwicklungsstudien an trächtigen Ratten und Kaninchen haben gezeigt, dass Siponimod bei Ratten und Kaninchen Embryotoxizität und Fetotoxizität sowie bei Ratten Teratogenität hervorruft. Nach pränataler Exposition gegenüber Siponimod bei einer Dosierung ähnlich der beim Menschen empfohlenen Dosis von 2 mg/Tag wurde bei Ratten eine erhöhte Inzidenz von Post-Implantationsverlusten und fetalen Anomalien (extern, urogenital und am Skelett) sowie bei Kaninchen von embryofetalen Todesfällen, Fehlgeburten und fetalen Veränderungen (Skelett und innere Organe) beobachtet.
Die Exposition bei Ratten und Kaninchen in Fällen, in denen keine Missbildungen bzw. embryofetalen Todesfälle gemeldet wurden, lag unter der klinischen Exposition. Dies deutet darauf hin, dass es bei der Erhaltungsdosis von 2 mg/Tag keine Sicherheitsmarge bezüglich der Auswirkungen auf die embryofetale und prä-/postnatale Entwicklung gibt. Bei laktierenden Ratten, die mit einer einfachen oralen Dosis von 10 mg/kg dosiert wurden, gelangten Siponimod und seine Metaboliten in die Muttermilch.