Unerwünschte Wirkungen

In der klinischen Phase 3 Studie A2304 wurden 1'651 SPMS-Patienten im Verhältnis 2:1 für den Erhalt von Mayzent 2 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Monate (Bereich 0 bis 37 Monate). Zum Zeitpunkt der Zulassung sind Langzeitsicherheitsdaten sehr limitiert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Siponimod 2 mg sind Kopfschmerzen (15.2 %) und Hypertonie (12.6 %).
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien wurden hauptsächlich auf der Grundlage der Erfahrungen aus der pivotalen Studie A2304 (Tabelle 2) definiert und sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA geordnet.
Für jede Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Zusätzlich basiert die entsprechende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Häufigkeitsdefinitionen gemäss Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Tabelle 2: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

# siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»
* Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus der offenen Erweiterung der Phase-3-Studie A2304
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Infektionen
In der Studie A2304 war die Gesamtinfektionsrate bei Patienten mit sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) zwischen den Patienten, die Siponimod erhielten und denen, die Placebo erhielten, vergleichbar (49.0 % vs. 49.1 %). Allerdings wurde ein Anstieg der Herpes-Zoster-Infektionen unter Siponimod (2.5 %) im Vergleich zu Placebo (0.7 %) berichtet. Bei chronischer Exposition wurde kein weiterer Anstieg der Inzidenzrate (IR) für Varizella-Zoster-Infektionen beobachtet. Unter einer Therapie mit Mayzent wurden auch Fälle einer durch das Varizella-Zoster-Virus verursachten Meningitis oder Meningoenzephalitis, berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Unter Mayzent wurden Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) und Kryptokokkenmeningitis berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
Makulaödem
Über ein Makulaödem wurde häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.8 %) als unter Placebo (0.2 %) berichtet. Obwohl die meisten Fälle innerhalb von 3 bis 4 Monaten nach der Einleitung von Siponimod auftraten, wurden Fälle auch bei Patienten gemeldet, die mehr als 6 bis 12 Monate lang mit Siponimod behandelt wurden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Einige Patienten stellten sich mit verschwommenem Sehen oder einer Abnahme der Sehschärfe vor, andere hingegen waren asymptomatisch und wurden bei einer routinemässigen augenärztlichen Untersuchung diagnostiziert. Nach Absetzen des Medikaments trat im Allgemeinen eine Besserung oder spontane Rückbildung des Makulaödems ein. Das Rezidivrisiko bei erneuter Exposition wurde nicht untersucht.
Bradykardie
Die Einleitung der Behandlung mit Siponimod führt zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei 6.2 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde Bradykardie beobachtet, verglichen mit 3.1 % bei Placebo, und bei 1.7 % der mit Siponimod behandelten Patienten wurde AV-Block beobachtet, verglichen mit 0.7 % bei Placebo.
Der maximale Rückgang der Herzfrequenz zeigt sich in den ersten 6 Stunden nach Dosiseinnahme.
Eine vorübergehende, dosisabhängige Abnahme der Herzfrequenz wurde während der Anfangsdosierungsphase beobachtet und pendelte sich bei Dosierungen ≥5 mg ein. Bradyarrhythmische Ereignisse (AV-Blöcke und Sinuspausen) wurden mit einer höheren Inzidenz unter Behandlung mit Siponimod im Vergleich zu Placebo nachgewiesen.
Die meisten AV-Blöcke und Sinuspausen traten oberhalb der therapeutischen Dosis von 2 mg auf. Die Inzidenz war deutlich höher, wenn keine Dosistitration durchgeführt wurde.
Der durch Siponimod hervorgerufene Herzfrequenzabfall kann durch Atropin oder Isoprenalin umgekehrt werden.
Leberfunktionstests
Erhöhte Leberenzyme (meist ALT-Erhöhung) wurden bei MS-Patienten berichtet, die mit Siponimod behandelt wurden. In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS wurde bei Patienten unter Siponimod (11.3 %) ein Anstieg der Werte bei Leberfunktionstests häufiger beobachtet als bei Patienten unter Placebo (3.1 %), hauptsächlich aufgrund von Erhöhungen der Lebertransaminasen (ALT/AST/GGT). Die Mehrzahl der Erhöhungen erfolgte innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsbeginn. Die ALT-Werte normalisierten sich innerhalb von ca. 1 Monat nach Absetzen von Siponimod (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Blutdruck
In der klinischen Phase-3-Studie bei Patienten mit SPMS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten unter Siponimod (12.6 %) als unter Placebo (9.0 %) gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Krampfanfälle
In der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS wurden Krampfanfälle häufiger bei Patienten unter Siponimod (1.7 %) als unter Placebo (0.4 %) gemeldet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse mit den Auswirkungen der MS, mit Siponimod oder mit einer Kombination aus beiden zusammenhingen.
Auswirkungen auf die Atemwege
Bei der Behandlung mit Siponimod wurden geringfügige Verringerungen der Werte des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) beobachtet. Nach Monat 3 und Monat 6 der Behandlung in der Studie A2304 bei Patienten mit SPMS betrug die durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in der Siponimod-Gruppe -0.1 Liter (l) am jeweiligen Zeitpunkt, ohne Veränderung in der Placebogruppe. Diese Beobachtungen waren bei Patienten mit Atemwegserkrankungen wie chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma, die mit Siponimod behandelt wurden, geringfügig höher (durchschnittliche Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von FEV1 ca. 0.15 l). Bei der Langzeitbehandlung führte diese Reduktion nicht zu klinisch signifikanten unerwünschten Ereignissen und war nicht mit einer Zunahme von Meldungen über Husten oder Dyspnoe verbunden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.