Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01MA23
Wirkungsmechanismus
Delafloxacin ist ein anionisches Mitglied der Fluorchinolonklasse der bakteriziden Antibiotika.
Die bakterizide Wirkung von Delafloxacin ist durch die gleichermassen starke Hemmung der Bakterienenzyme Topoisomerase IV und DNA-Gyrase (Topoisomerase II) charakterisiert, die für die Replikation, Transkription, Reparatur und Rekombination der Bakterien-DNA erforderlich sind. Wie bei den anderen bakteriziden Antibiotika der Fluorchinolonklasse war die bakterizide Wirkung von Delafloxacin gegen Erreger sowohl in der minimalen bakteriziden Konzentration (MBK) als auch in den kinetischen Time-Kill-Assays gegen eine Reihe von unterschiedlichen Gram-positiven und Gram-negativen Erregern vorhanden. Die anionischen Eigenschaften von Delafloxacin können seine Wirksamkeit in einer sauren Umgebung, die für infizierte Bereiche charakteristisch ist, verstärken.
Resistenzmechanismus
Eine Resistenz gegen Fluorchinolone, einschliesslich Delafloxacin, kann aufgrund von Mutationen in definierten Regionen der bakteriellen Zielenzyme Topoisomerase IV und DNA-Gyrase (Chinolonresistenz-bestimmende Regionen [QRDR]) oder infolge einer Induktion von Effluxmechanismen auftreten.
Die chemische Struktur und der Wirkmechanismus der Fluorchinolone, einschliesslich Delafloxacin, unterscheidet sich von den anderen Klassen der bakteriziden Substanzen (z.B. Aminoglykoside, Makrolide, β-Lactame, Glycopeptide, Tetracycline und Oxazolidinone); daher wirkt Quofenix möglicherweise gegen Bakterien, die gegen diese bakteriziden Antibiotika resistent sind.
Obwohl Kreuzresistenz zwischen Delafloxacin und anderen antibakteriellen Wirkstoffen der Fluorchinolonklasse beobachtet wurde, können einige Isolate, die gegen andere antibakterielle Wirkstoffe der Fluorchinolonklasse resistent sind, empfindlich für Quofenix sein.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Delafloxacin sind nachfolgend aufgeführt:

Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen
Pharmakodynamik
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Wie bei anderen Chinolon-Antibiotika erwies sich der fAUC24/MHK-Quotient als derjenige pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter, der am engsten mit der Wirksamkeit von Quofenix assoziiert ist. Zur Entwicklung von Zielen für das Erreichen der bakteriellen Stase von S. aureus, E. coli und P. aeruginosa wurde das Oberschenkel-Infektionsmodell bei neutropenischen Mäusen verwendet.
Wirkungsspektrum
Delafloxacin wirkt in vitro gegen einen weiten Bereich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und anaerobe Mikroorganismen. Die Wirksamkeit von Delafloxacin gegen Isolate der folgenden Bakterien wurde sowohl in vitro als auch für klinische Infektionen nachgewiesen.
Akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen
Grampositive Mikroorganismen:
·Staphylococcus aureus (einschliesslich methicillin-resistenter Staphylokokken [MRSA])
·Staphylococcus haemolyticus
·Staphylococcus hominis
·Staphylococcus lugdunensis
·Streptococcus agalactiae
·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich von Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius und Streptococcus constellatus)
·Streptococcus dysgalactiae
·Streptococcus mitis Gruppe (einschliesslich von Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis, und Streptococcus sanguinis)
·Streptococcus pyogenes
·Enterococcus faecalis
Gramnegative Mikroorganismen:
·Escherichia coli
·Enterobacter cloacae
·Klebsiella pneumoniae
·Pseudomonas aeruginosa
Ambulant erworbene Pneumonie
Gram-positive Mikroorganismen:
·Streptococcus pneumoniae
·Staphylococcus aureus (MSSA)
Gram-negative Mikroorganismen:
·Haemophilus influenzae
·Escherichia coli
Atypisch:
·Chlamydia pneumoniae
·Legionella pneumophila
·Mycoplasma pneumoniae
Klinische Wirksamkeit
Akute bakterielle Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI)
Die Wirksamkeit von Quofenix wurde in zwei randomisierten klinischen Studien untersucht, an denen Patienten mit akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI) teilnahmen. In Studie 1 wurde Quofenix 300 mg alle 12 Stunden als intravenöse Infusion verabreicht und mit einer aktiven Kontrolle verglichen. In Studie 2 erhielten die Patienten sechs intravenöse Infusionen von Quofenix 300 mg im Abstand von jeweils 12 Stunden und mussten dann auf orales Quofenix 450 mg alle 12 Stunden wechseln. In beiden Studien war die aktive Kontrolle die intravenöse Kombinationstherapie mit Vancomycin 15 mg/kg tatsächliches Körpergewicht und Aztreonam. Waren in den vor Behandlungsbeginn angelegten Kulturen keine gramnegativen Erreger nachweisbar, wurde die Aztreonam-Therapie abgesetzt.
In Studie 1 wurden 331 Patienten mit ABSSSI randomisiert Quofenix und 329 Vancomycin plus Aztreonam zugeteilt. Die Patienten dieser Studie wiesen die folgenden Infektionen auf: Cellulitis (39%), Wundinfektion (35%), grösserer kutaner Abszess (25%), Infektion von Verbrennungswunden (1%). Die mittels digitaler Planimetrie bestimmte mittlere Gesamtoberfläche der infizierten Läsion betrug 307 cm2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre (Bereich: 18 bis 94 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (63%) und weiss (91%); 32% hatten einen BMI ≥30 kg/m2. Die in Studie 1 untersuchte Studienpopulation war heterogen und hatte Komorbiditäten wie Hypertonie (21%), Diabetes (9%) und Niereninsuffizienz (16%). Bei 55 % der Patienten wurde ein aktueller oder wenig zurückliegender Drogenmissbrauch, darunter auch Fälle mit Missbrauch intravenöser Drogen, beschrieben. Bei 2% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
In Studie 2 wurden 423 Patienten randomisiert Quofenix und 427 Vancomycin plus Aztreonam zugeteilt. Die Patienten dieser Studie wiesen die folgenden Infektionen auf: Cellulitis (48%), Wundinfektion (26%), grösserer kutaner Abszess (25%), Infektion von Verbrennungswunden (1%). Die mittels digitaler Planimetrie bestimmte mittlere Gesamtoberfläche der infizierten Läsion betrug 353 cm2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 93 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (63%) und weiss (83%); 50% hatten einen BMI ≥30 kg/m2. Die in Studie 2 untersuchte Studienpopulation war heterogen und hatte Komorbiditäten wie Hypertonie (31%), Diabetes (13%) und Niereninsuffizienz (16%). Bei 30 % der Patienten wurde ein aktueller oder wenig zurückliegender Drogenmissbrauch, darunter auch Fälle mit Missbrauch intravenöser Drogen, beschrieben. Bei 2% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
In beiden Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt in Europa die klinische Beurteilung durch den Prüfer beim Nachuntersuchungstermin (FU-Termin) (d.h. Tag 14 + 1 nach der Randomisierung). Dabei betrug die Behandlungsdauer sowohl im Delafloxacin- als auch im Kontrollarm bis zu 14 Tage. Die Analyse erfolgte anhand der Outcome-Ergebnisse Heilung (vollständiges Abklingen aller Befunde und Symptome) oder klinischer Erfolg (geheilte oder gebesserte Patienten ohne weiteren Antibiotika-Bedarf) in der Intention-to-treat-Population (ITT-Population) bzw. der Population der klinisch auswertbaren Patienten (CE-Population). Die folgende Tabelle enthält die Raten von Heilung und klinischem Erfolg in der ITT- und CE-Population.
Tabelle: Durch den Prüfarzt beurteilter Erfolg beim Nachuntersuchungstermin bei Patienten mit ABSSSI — ITT-Population und CE-Population in Studie 1 und Studie 2 sowie gepoolte Ergebnisse.

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten); CE = Clinically Evaluable (klinisch auswertbar, also alle Patienten der ITT-Population mit der Diagnose ABSSSI, die mindestens 80% der erwarteten Dosen des Prüfpräparats erhielten, bei denen keine die Wirksamkeitsbeurteilung beeinflussenden Abweichungen vom Prüfplan vorlagen und für die eine Beurteilung durch den Prüfarzt beim Nachuntersuchungstermin zur Verfügung stand).
*Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
In beiden Studien war ein objektives klinisches Ansprechen 48 bis 72 Stunden nach Behandlungsbeginn definiert als Verkleinerung der mittels digitaler Planimetrie des fortschreitenden Erythemrandes (Leading Edge of Erythema) bestimmten Läsionsgrösse um 20% oder mehr. Die folgende Tabelle enthält die objektiven klinischen Ansprechraten.
Tabelle: Klinisches Ansprechen nach 48-72 Stunden* in der ITT-Population von Patienten mit ABSSSI in Studie 1 und Studie 2 sowie gepoolte Ergebnisse

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten)
*Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
Tabelle: Durch den Prüfarzt beurteiltes Ansprechen beim Nachuntersuchungstermin nach Erreger – MITT-Population

Ambulant erworbene Pneumonie (CAP)
Die Wirksamkeit von Quofenix in der Behandlung der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) wurde in einer doppelblinden, randomisierten klinischen Prüfung der Phase III, in welcher Quofenix mit Moxifloxacin verglichen wurde (Studie 3), belegt. In dieser Studie wurde Quofenix 300 mg intravenös (i.v.) alle 12 Stunden verabreicht, wobei eine Umstellung auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden möglich war. Moxifloxacin 400 mg wurde i.v. alle 24 Stunden verabreicht, wobei eine Umstellung auf Moxifloxacin 400 mg Tabletten oral alle 24 Stunden möglich war. Eine Umstellung auf die orale Behandlung war frühestens nach 3-tägiger i.v. Therapie erlaubt. Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 5 bis 10 Tage. In der Moxifloxacin-Gruppe konnten die Patienten beim Nachweis von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) vom Prüfer auf Linezolid 600 mg alle 12 Stunden umgestellt werden.
In dieser Studie wurden 431 Patienten randomisiert Quofenix und 428 Moxifloxacin zugeteilt. 12,9% der Patienten waren in PORT-Risikoklasse II, 60,3% in PORT-Risikoklasse III, 25,4% in PORT-Risikoklasse IV und 1,4% in PORT-Risikoklasse V. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60 Jahre (Bereich: 18 bis 93 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (58,7%) und weiss (91,5%); der durchschnittliche BMI lag bei 26,9 kg/m2. Zu den vorliegenden Komorbiditäten gehörten vorbestehende Lungenerkrankung (13,6%), Herzerkrankung (23,9%), Diabetes (15,3%) und leichte bis schwere Niereninsuffizienz (76,9%). Bei 1,5% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
Der primäre Endpunkt in Europa war die klinische Responder-Rate mit dem Behandlungsergebnis Heilung oder klinischer Erfolg 5 bis 10 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats beim Test auf Heilung (Test of Cure, ToC), definiert als vollständige Rückbildung (Heilung) oder fast vollständige Rückbildung (Erfolg) der Symptomatik ohne zusätzliche Antibiotika-Therapie wegen der aktuellen Infektion und ohne neue Symptome im Zusammenhang mit der aktuellen CABP-Infektion in der modifizierten Intention-to-treat (ModITT)-Population und der modifizierten klinisch auswertbaren (modified clinically evaluable, ModCE) Population.
Tabelle: Klinisches Ergebnis beim Test of Cure in der ModITT- und der CE-Population mit CAP in Studie 3

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten); CE = klinisch auswertbar (clinically evaluable); ModITT= modifizierte ITT, alle Probanden in der ITT-Population, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben und in die PORT-Risikoklasse III bis V eingestuft wurden; ModCE= modifizierte klinisch auswertbare Population, d.h. CE und eingestuft als PORT-Risikoklasse III bis V.
*Differenz zwischen den Behandlungen bei den Heilungs- bzw. Erfolgsraten (Delafloxacin-Gruppe minus Moxifloxacin-Gruppe). Die Berechnung der KI erfolgte nach der Methode von Miettinen und Nurminen mit Stratifizierung nach PORT-Risikoklasse, COPD oder Asthma in der Vorgeschichte und vorausgegangene systemische Antibiotika-Therapie.
Ebenfalls untersucht wurde die Zielgrösse frühes klinisches Ansprechen (early clinical response, ECR) 72-120 Stunden nach der ersten Dosis, definiert als Überleben mit Besserung bei mindestens zwei von vier Symptomen (Husten, Sputumproduktion, Brustkorbschmerzen, Dyspnoe) gegenüber der Ausgangslage vor Behandlungsbeginn (Baseline), ohne Verschlechterung eines dieser Symptome und ohne zusätzliche Antibiotika-Therapie zur Behandlung der aktuellen CAP-Infektion wegen mangelnder Wirksamkeit.
Tabelle: Frühes klinisches Ansprechen* nach 72 bis 120 Stunden in der ITT-Population mit CAP in Studie 3

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten)
*Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nurminen ohne Stratifizierung
Tabelle: Ergebnis nach Erreger bei Baseline (Studie 3-CAP)

MITT = mikrobiologische Intent-to-treat-Population; ModME = modifizierte mikrobiologisch auswertbare Population; ModMITT = modifizierte mikrobiologische Intent-to-treat-Population
Photosensibilisierendes Potenzial
Quofenix zeigte in einer Dosierung von 200 mg/Tag und 400 mg/Tag über 7 Tage für alle untersuchten Wellenlängen (295 nm bis 430 nm) kein klinisch relevantes phototoxisches Potenzial. In klinischen Studien mit Quofenix traten keine Lichtempfindlichkeitsreaktionen auf.