Pharmakokinetik

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach intravenöser Verabreichung von 300 mg alle 12 Stunden werden die Steady-State-Konzentrationen von Delafloxacin nach etwa 3-5 Tagen erreicht, die Akkumulation nach Mehrfachgabe beträgt rund 10%.
Tabletten:
Nach oraler Verabreichung von 450 mg alle 12 Stunden werden die Steady-State-Konzentrationen von Delafloxacin nach etwa 5 Tagen erreicht, die Akkumulation nach Mehrfachgabe beträgt rund 30%.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Delafloxacin bei Patienten mit ABSSSI und gesunden Probanden vergleichbar ist.
Absorption
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Spitzenkonzentrationen von Delafloxacin in Plasma werden am Ende der einstündigen intravenösen Infusion erreicht.
Tabletten:
Spitzenkonzentrationen von Delafloxacin in Plasma werden innerhalb einer Stunde nach oraler Gabe in nüchternem Zustand erreicht. Die Formulierungen 450 mg Tablette und 300 mg i.v. sind in Bezug auf die Gesamtexposition (AUC) bioäquivalent. Delafloxacin kann mit oder ohne Mahlzeit verabreicht werden, da sich die systemische Gesamtexposition (AUC∞) für den nüchternen Zustand und den Zustand nach einer Mahlzeit (fett- und kalorienreich) nicht verändert.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Delafloxacin im Steady State beträgt ~40 l, was der gesamten Körperflüssigkeit entspricht. Die Plasmaproteinbindung von Delafloxacin beträgt etwa 84%; es bindet vorwiegend an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Delafloxacin wird durch eine milde bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinträchtigt.
Metabolismus
Die Glucuronidierung von Delafloxacin ist der primäre Abbauprozess, wobei der oxidative Metabolismus <1% einer verabreichten Dosis ausmacht. Die Glucuronidierung von Delafloxacin wird vorwiegend durch UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A9 vermittelt. Die unveränderte Muttersubstanz ist die vorherrschende Komponente im Plasma. Beim Menschen kommen keine relevanten zirkulierenden Metaboliten vor.
Elimination
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 14C-markiertem Delafloxacin werden 65% der Radioaktivität im Urin und 28% über die Fäzes ausgeschieden. Delafloxacin wird im Urin sowohl unverändert als auch in Form von Glucuronid-Metaboliten ausgeschieden. Die in den Fäzes gefundene Radioaktivität entspricht unverändertem Delafloxacin.
Die effektive Halbwertszeit von intravenösem Delafloxacin beträgt etwa 10 Stunden.
Tabletten:
Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Delafloxacin werden 50% der Radioaktivität als unverändertes Delafloxacin und Glucuronid-Metaboliten im Urin und 48% unverändert über die Fäzes ausgeschieden.
Die effektive Halbwertszeit von oralem Delafloxacin beträgt etwa 14 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Adipöse Patienten (BMI ≥30 kg/m2)
Bei adipösen Patienten (BMI ≥30 kg/m2) sind die pharmakokinetischen Parameter nicht verändert.
Leberfunktionsstörungen
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Quofenix an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B und C) waren im Vergleich zu gematchten gesunden Probanden aus der Kontrollgruppe keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und AUC∞ von Delafloxacin feststellbar.
Tabletten:
Bei Verabreichung von Quofenix an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B und C) waren im Vergleich zu gematchten gesunden Probanden aus der Kontrollgruppe keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Delafloxacin feststellbar. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis (300 mg) an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger TNI mit und ohne Hämodialyse nach der Infusion war die mittlere Gesamtexposition (AUCt) um das 1,3-, 1,7-, 2,0- und 3,1- fache höher als die Werte für die gematchten Probanden aus der Kontrollgruppe. Die Spitzenkonzentrationen bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion waren mit den Werten von gesunden Probanden vergleichbar, während sie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und dialysepflichtiger TNI ohne Hämodialyse nach der Infusion um das 1,4- bzw. 2-fache erhöht waren.
Hinweise zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe «Dosierung/Anwendung».
Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger TNI kommt es zu einer Akkumulation der intravenösen Trägersubstanz SBECD. Die mittlere systemische Exposition (AUC) stieg bei Patienten mit mässiger und starker Einschränkung sowie TNI mit und ohne Hämodialyse nach der Infusion im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um das 2,1-, 5,1-, bzw. 28,6-fache an. Die mittlere Spitzenexposition (Cmax) war bei Patienten mit mässiger Einschränkung im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe unverändert, während sie bei Patienten mit starker Einschränkung und solchen mit TNI ohne Hämodialyse nach der Infusion im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um das 1,4- bzw. 2,5--fache zunahm.
Tabletten:
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis (400 mg) an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion war die mittlere Gesamtexposition (AUCt) bei Patienten mit mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden um das etwa 1,5-fache höher, während die systemischen Gesamtexpositionen für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion vergleichbar waren. Der Unterschied in den Spitzenexpositionen (Cmax) von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden war statistisch nicht signifikant.
Hinweise zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe «Dosierung/Anwendung».
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Delafloxacin ändert sich mit steigendem Alter nicht wesentlich; daher ist eine altersbasierte Dosisanpassung nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine klinischen Studien zur Anwendung von Delafloxacin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Geschlecht
Bei gesunden Probanden und Patienten mit ABSSSI wurden keine klinisch relevanten geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Delafloxacin beobachtet. Daher wird keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung empfohlen.