Zusammensetzung

Wirkstoffe
Delafloxacinum ut Delafloxacinum megluminum.
Hilfsstoffe
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Megluminum, betadexi aether sulfobutylicus natricus 2.4 g, dinatrii edetas, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum pro vitro corresp. natrium 175 mg.
Jede Durchstechflasche enthält 175 mg Natrium.
Tabletten:
Cellulosum microcristallinum, povidonum K30, crospovidonum, natrii hydrogenocarbonas, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, acidum citricum, magnesii stearas pro compresso corresp. natrium 39 mg.
Jede Tablette enthält 39 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Quofenix ist zur Behandlung von akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI, Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections) bei Erwachsenen angezeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Behandlung mit Quofenix ist nur dann angezeigt, wenn die für die Initialbehandlung dieser Infektionen empfohlenen Antibiotika als nicht geeignet erachtet werden.
Die allgemein anerkannten Richtlinien für den angemessenen Gebrauch von antimikrobiellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme von Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für Quofenix ist 300 mg i.v. alle 12 Stunden mit einer Infusionsdauer von 60 Minuten über eine Gesamtdauer von 5 bis 14 Tagen nach Ermessen des Arztes. Eine Umstellung auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden ist nach Ermessen des Arztes nach 6 Dosen i.v. möglich. Die Gesamtdauer der Behandlung ist 5 bis 14 Tage nach Ermessen des Arztes.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es ist keine Dosisanpassung von Quofenix erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥30 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl <30 ml/min) sollte die Dosis auf 200 mg i.v. alle 12 Stunden gesenkt werden; ersatzweise sollten die Patienten Quofenix 450 mg oral alle 12 Stunden nach Ermessen des Arztes einnehmen. Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation der intravenösen Trägersubstanz Sulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBECD) kommen; daher sind bei diesen Patienten die Serumkreatininspiegel engmaschig zu überwachen und im Falle eines Anstiegs sollte erwogen werden, auf Quofenix 450 mg Tabletten oral alle 12 Stunden umzustellen. Die Anwendung von Quofenix bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI, CrCl < 15 ml/min) wird nicht empfohlen.
Tabletten:
Bei Patienten mit leicht bis stark eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (TNI, CrCl < 15 ml/min) wird die Anwendung von Quofenix nicht empfohlen.
Ältere Patienten
Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Geriatrische Patienten weisen unter Fluorchinolonen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung schwerer Sehnenschäden einschliesslich Sehnenriss auf. Die Patienten sollten daher während der Behandlung mit Quofenix auf die Entwicklung von Sehnenschäden überwacht werden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Quofenix bei Kindern und Jugendlichen ist kontraindiziert.
Art der Anwendung
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Intravenöse Anwendung.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung.
Tabletten:
Zum Einnehmen.
Quofenix Tabletten sollen geschluckt werden und können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die Einnahme von Quofenix soll mit ausreichend Flüssigkeit erfolgen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder gegenüber den Hilfsstoffen.
Überempfindlichkeit gegen irgendein Fluorchinolon- oder Chinolon-Antibiotikum.
Anamnestische Sehnenerkrankungen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Fluorchinolonen.
Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter ohne Empfängnisverhütung, und Stillzeit.
Kinder und Jugendliche in der Wachstumsphase unter 18 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Delafloxacin sollte bei Patienten, die in der Vergangenheit unter chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Präparaten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen erlitten, vermieden werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Behandlung solcher Patienten mit Delafloxacin sollte nur in Ermangelung alternativer Behandlungsoptionen und nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung (siehe auch «Kontraindikationen») eingeleitet werden.
Anhaltende, behindernde und möglicherweise irreversible schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Sehr seltene Fälle von längeren (über Monate oder Jahre hinweg anhaltenden), behindernden und möglicherweise irreversiblen schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die mehrere, manchmal viele Körpersysteme (Bewegungsapparat und Nervensystem, Psyche und Sinne) betrafen, wurden für Patienten berichtet, die Chinolone und Fluorchinolone erhalten hatten, unabhängig von ihrem Alter und bereits vorhandenen Risikofaktoren. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Delafloxacin sofort abgesetzt werden. Den Patienten sollte geraten werden, sich an ihren verschreibenden Arzt um Rat zu wenden.
Aortenaneurysma und Aortendissektion
In epidemiologischen Studien wird insbesondere bei älteren Menschen von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion nach der Anwendung von Fluorchinolonen berichtet. Daher sollten Fluorchinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Marfan- Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis, Morbus Behçet, Hypertonie, bekannte Atherosklerose) angewendet werden. Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.
Tendinitis und Sehnenruptur
Tendinitis und Sehnenruptur (insbesondere, aber nicht beschränkt auf die Achillessehne), manchmal beidseitig, können innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung mit Chinolonen und Fluorchinolonen auftreten, und es wurde berichtet, dass sie sogar bis zu mehreren Monaten nach Absetzen der Behandlung auftraten. Das Tendinitis- und Sehnenrupturrisiko ist bei älteren Patienten, Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Patienten nach Festorgantransplantation und gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelten Patienten erhöht. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden vermieden werden. Bei den ersten Anzeichen einer Tendinitis (z.B. schmerzhafte Schwellung, Entzündung) sollte die Behandlung mit Delafloxacin abgebrochen und eine Alternativbehandlung in Betracht gezogen werden. Die betroffenen Gliedmassen sollten angemessen behandelt werden (z.B. Immobilisierung). Es sollten keine Kortikosteroide angewendet werden, wenn Zeichen einer Tendinopathie auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Periphere Neuropathie
Fälle von sensorischer oder sensomotorischer Polyneuropathie, die zu Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwäche führen, wurden bei Patienten berichtet, die Chinolone und Fluorchinolone erhielten. Patienten, die mit Delafloxacin behandelt werden, sollten angewiesen werden, ihren Arzt vor Fortsetzung der Behandlung zu informieren, wenn sich Symptome der Neuropathie wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheit oder Schwäche entwickeln, um die Entwicklung eines möglicherweise irreversiblen Zustands zu verhindern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Psychiatrische Nebenwirkungen
Fluorchinolone wurden mit einem erhöhten Risiko für psychiatrische Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, worunter zu nennen sind: toxische Psychose; Halluzinationen oder Paranoia; Depressionen oder selbstmörderische Gedanken oder Handlungen; Delirium, Desorientierung, Verwirrung oder Störungen der Aufmerksamkeit; Angst, Unruhe oder Nervosität; Schlaflosigkeit oder Alpträume; Gedächtnisstörungen. Diese Nebenwirkungen können nach der ersten Dosis auftreten. Wenn solche Reaktionen bei Patienten auftreten, die Quofenix erhalten, setzen Sie Quofenix sofort ab und ergreifen entsprechende Massnahmen.
Zentralnervöse Nebenwirkungen
Fluorchinolone gehen mit einem erhöhten Risiko für Anfälle (Krämpfe), erhöhten intrakraniellen Druck (einschliesslich von Pseudotumor cerebri), Schwindel und Zittern einher. Wie bei allen Fluorchinolonen gilt: Verwenden Sie Quofenix, wenn der Nutzen der Behandlung die Risiken bei Patienten mit bekannten oder vermuteten ZNS-Erkrankungen (z.B. schwerer zerebraler Arteriosklerose, Epilepsie) oder bei Vorhandensein anderer Risikofaktoren, die zu Anfällen oder einer Senkung der Anfallsschwelle prädisponieren können, übersteigt. Diese Nebenwirkungen können nach der ersten Dosis auftreten. Wenn solche Reaktionen bei Patienten auftreten, die Quofenix erhalten, setzen Sie Quofenix sofort ab und ergreifen entsprechende Massnahmen.
Exazerbation einer Myasthenia gravis
Fluorchinolone haben eine neuromuskuläre Blockadewirkung und können bei Patienten mit Myasthenia gravis zu einer Exazerbation der Muskelschwäche führen. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung (einschliesslich Tod oder Beatmungspflicht) werden mit der Anwendung von Fluorchinolonen bei Patienten mit Myasthenia gravis in Zusammenhang gebracht. Die Anwendung von Quofenix bei Patienten mit anamnestisch bekannter Myasthenia gravis wird nicht empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
Dysglykämie
Wie bei allen Chinolonen wurden Störungen des Blutzuckers, einschliesslich von sowohl Hypoglykämie als auch Hyperglykämie, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), in der Regel bei Diabetikern, die gleichzeitig mit einem oralen Antidiabetikum (z.B. Glibenclamid) oder Insulin behandelt wurden. Bei Diabetikern wird sorgfältige Kontrolle des Blutzuckers empfohlen. Fälle von Hypoglykämie, die zu Koma oder Tod führten, wurden berichtet bei anderen Chinolonen. Wenn eine hypoglykämische Reaktion bei Patienten auftritt, die Quofenix erhalten, setzen Sie Quofenix sofort ab und ergreifen entsprechende Massnahmen.
Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien
Die Verschreibung von Quofenix ohne Vorliegen einer nachgewiesenen oder stark vermuteten bakteriellen Infektion ist für den Patienten höchstwahrscheinlich nutzlos und erhöht das Risiko für die Entwicklung arzneimittelresistenter Bakterien.
Clostridium difficile-Erkrankungen
Clostridium difficile-Erkrankungen wurden für nahezu alle systemischen bakteriziden Antibiotika gemeldet, wobei der Schweregrad von leichter Diarrhoe bis zu tödlich verlaufender Kolitis reichte. Die Behandlung mit bakteriziden Antibiotika kann die normale Darmflora verändern und ein übermässiges Wachstum von C. difficile begünstigen. Clostridium difficile produziert die Toxine A und B, welche zur Entwicklung von C. difficile-Erkrankungen beitragen. Hypertoxin produzierende Stämme von C. difficile führen zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität, da diese Infektionen refraktär gegen eine bakterizide Behandlung sind und unter Umständen eine Kolektomie erfordern. Clostridium difficile-Erkrankungen müssen bei allen Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen nach Anwendung von bakteriziden Antibiotika eine Diarrhoe auftritt. Da über das Auftreten von Clostridium difficile-Erkrankungen auch noch mehr als 2 Monate nach Verabreichung bakterizider Antibiotika berichtet wurde, ist eine sorgfältige Anamnese erforderlich. Wenn eine Clostridium difficile-Erkrankung vermutet wird oder bestätigt ist, sollte nach Möglichkeit eine nicht gegen C. difficile gerichtete Behandlung mit bakteriziden Antibiotika abgesetzt werden. Bei klinischer Indikation sind angemessene Massnahmen wie Flüssigkeits- und Elektrolytmanagement, Proteinzufuhr, Verabreichung bakterizider Antibiotika gegen C. difficile und eine chirurgische Beurteilung zu treffen.
Arzneimittel, die die Peristaltik hemmen, sind kontraindiziert, wenn der Verdacht auf eine Clostridium difficileassoziierte Erkrankung besteht.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Delafloxacin und andere Fluorchinolone darf Quofenix nicht angewendet werden. Bei Patienten unter Fluorchinolon-Antibiotika wurde über schwerwiegende und gelegentlich tödlich verlaufende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktionen) berichtet. Vor der Einleitung einer Quofenix-Behandlung ist eine gründliche Befragung zu früheren Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Fluorchinolon-Antibiotika erforderlich. Wenn eine anaphylaktische Reaktion gegen Quofenix auftritt, ist das Arzneimittel abzusetzen und eine angemessene Behandlung einzuleiten.
Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion ist bei intravenöser Anwendung eine Dosisanpassung oder eine Umstellung auf die Tabletten erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Anwendung von Quofenix bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
Superinfektion
Fluorchinolon-unempfindliche Mikroorganismen können bei Anwendung von Delafloxacin zu einer Superinfektion führen. Tritt während der Therapie eine Superinfektion auf, sind geeignete Massnahmen zu ergreifen.
Schwerwiegende blasenbildende Hautreaktionen
Bei Anwendung anderer Fluorchinolone wurden Fälle von blasenbildenden Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse beschrieben. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten von Haut- und/oder Schleimhautreaktionen umgehend ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren müssen, bevor sie das Arzneimittel weiter einnehmen.
Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel
Patienten mit einem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel in der Eigen- oder Familienanamnese neigen bei Behandlung mit anderen Chinolonen zu hämolytischen Reaktionen. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Delafloxacin bei diesen Patienten angewendet wird.
Hilfsstoffe
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Dieses Arzneimittel enthält 175 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 8.8% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Dieses Arzneimittel enthält 2400 mg Cyclodextrin(e) pro Vial entsprechend 2400 mg/12 ml rekonstituierte Lösung. Bei Patienten mit mäßigen bis schweren Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Akkumulation von Cyclodextrinen kommen.
Tabletten:
Dieses Arzneimittel enthält 39 mg Natrium pro Tablette, entsprechend 2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Delafloxacin
Es liegen keine Daten zu spezifischen Wirkungen anderer Arzneimittel auf Delafloxacin vor. Bekannte mit Fluorchinolonen einhergehende mögliche Wechselwirkungen sind zu berücksichtigen.
Zahlreiche Studien haben berichtet, dass Wechselwirkungen zwischen Warfarin und Antibiotika zu einem erhöhten INR (international normalised ratio)-Wert und damit zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen können, wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Hemmung der Vitamin-K-Synthese durch Veränderung der Darmflora. Aber auch die infektiösen und entzündlichen Bedingungen, das Alter und der allgemeine Status des Patienten scheinen Risikofaktoren zu sein. Eine Vorsichtsmassnahme wäre die häufigere Überwachung des INR-Werts bei Patienten, die parallel Antibiotika und Vitamin-K-Antagonisten (z.B. Warfarin) einnehmen.
Chelatoren: Antazida, Sucralfat, Metallkationen, Multivitaminpräparate
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Es liegen keine Daten zur Interaktion von intravenösem Delafloxacin mit Multivitaminpräparaten, Didanosin oder Metallkationen vor. Quofenix sollte jedoch nicht zusammen mit Lösungen, die multivalente Kationen enthalten (z.B. Magnesium), über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Tabletten:
Fluorchinolone bilden Chelate mit Erdalkali- und Übergangs-Metallkationen. Bei oraler Gabe von Delafloxacin zusammen mit magnesium- oder aluminiumhaltigen Antazida, Sucralfat, Metallkationen wie z.B. Eisen oder mit eisen- bzw. zinkhaltigen Multivitaminpräparaten sowie mit Formulierungen, die divalente und trivalente Kationen enthalten (z.B. Didanosin als gepufferte Tablette zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen oder Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen für Kinder und Jugendliche) kann die Resorption von Delafloxacin erheblich beeinflusst werden, wodurch die systemischen Konzentrationen wesentlich niedriger sind als erwünscht. Daher ist Quofenix mindestens 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach Einnahme dieser Substanzen einzunehmen.
Wirkung von Delafloxacin auf andere Arzneimittel
In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Delafloxacin in klinisch relevanten Konzentrationen das Cytochrom P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4/5 sowie die UDP-Glucuronosyltransferase-Isoformen UGT1A1 und UGT2B7 nicht hemmt.
Delafloxacin induziert CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 und CYP3A4/5 nicht. In Konzentrationen, die weit über klinisch relevanten Expositionen liegen (mehr als das 20fache der Cmax beim Menschen), bewirkte Delafloxacin eine Aktivierung von CYP2E1.
Das Potential von Delafloxacin, die Transporter MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2K und BSEP zu hemmen, ist nicht bekannt. Delafloxacin ist ein wahrscheinliches Substrat von BCRP und PgP. Es ist nicht bekannt, welchen Einfluss BCRP-, Pgp- oder UGT-Inhibitoren auf das pharmakokinetische Profil von Delafloxacin haben.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Delafloxacin eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Delafloxacin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Delafloxacin ist während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne Kontrazeption kontraindiziert.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Delafloxacin und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen.
Tierexperimentelle Daten haben gezeigt, dass Delafloxacin und/oder seine Metaboliten in die Milch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit Delafloxacin ist Stillen kontraindiziert.
Fertilität
Die Auswirkungen von Delafloxacin auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit oder Fortpflanzungsfähigkeit hin (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Quofenix könnte möglicherweise mässigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Einige unerwünschte Wirkungen (z.B. Schwindel, Kopfschmerzen, Sehstörungen) können die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit des Patienten beeinträchtigen und stellen daher in Situationen, in denen der Patient ein Auto oder eine Maschine bedient oder andere Tätigkeiten ausführt, die geistige Aufmerksamkeit und Koordinierung erfordern, ein Risiko dar.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in PhaseII und III-Studien zu ABSSSI, in denen 868 Patienten Quofenix intravenös oder oral erhielten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), waren Diarrhoe und Übelkeit (6,91% bzw. 7,83%), die leicht bis mässig ausgeprägt waren.
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in zwei komparativen Pivotstudien der Phase II und III zu ABSSSI und aus Post-Marketing Erfahrung identifiziert und nach bevorzugtem Begriff, Systemorganklasse und Häufigkeit klassifiziert. Die Häufigkeit wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Pilzinfektion.
Gelegentlich: Clostridium difficile-Infektion, Harnwegsinfektion, Sinusitis.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Hämatokrit erniedrigt, Leukozytenzahl erniedrigt, Hämoglobin erniedrigt, Erythrozytenzahl erniedrigt.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, jahreszeitbedingte Allergie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Hypoglykämie, Hyperglykämie, verminderter Appetit.
Psychiatrische Erkrankungen*
Gelegentlich: akustische Halluzination, Angst, Schlaflosigkeit, abnorme Träume.
Erkrankungen des Nervensystems*
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: periphere Neuropathie (einschliesslich Parästhesie und Hypoästhesie), Schwindelgefühl, Präsynkope, Dysgeusie.
Augenerkrankungen*
Gelegentlich: Verschwommensehen, trockenes Auge.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths*
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Sinustachykardie, Palpitationen, Bradykardie.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie, Hitzegefühl, Phlebitis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten, Halstrockenheit.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit.
Gelegentlich: erosive Gastritis, Stomatitis, Abdominalschmerz, Dyspepsie, gastro-ösophageale Refluxkrankheit, Parästhesie oral, Hypoästhesie oral, Glossodynie, Mundtrockenheit, Flatulenz, Obstipation, Stuhlverfärbung.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Hypertransaminasämie.
Gelegentlich: alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Albumin im Blut erniedrigt.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus.
Gelegentlich: allergische Dermatitis, Urtikaria, Ausschlag, Alopezie, Hyperhidrosis, kalter Schweiss, Nachtschweiss.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen*
Gelegentlich: reaktive Arthritis, Arthralgie, Myalgie, Myositis, Tendonitis, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (z.B. Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Nackenschmerzen), Muskelschwäche, Muskelkrampf, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Nierenfunktionsstörung, Hämaturie, Kristalle im Urin nachweisbar.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort*
Häufig (nur bei intravenöser Anwendung): Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle.
Gelegentlich: Fieber, peripheres Ödem, lokale Schwellung, Ermüdung, Schüttelfrost, Komplikation durch Medizinprodukt.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Gelegentlich: Wundkomplikation.
* Sehr seltene Fälle von längerfristigen (bis zu Monate oder Jahre anhaltenden), behindernden und möglicherweise irreversiblen schweren Arzneimittelwirkungen, die mehrere, manchmal viele Systemorganklassen und Sinne betrafen (einschliesslich von Wirkungen wie Sehnenentzündungen, Sehnenrupturen, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörungen, Neuropathien im Zusammenhang mit Parästhesien, Depression, Müdigkeit, Gedächtnisstörungen, Schlafstörungen und Beeinträchtigung des Hörens, des Sehens, des Geschmacks und des Geruchs) wurden in Verbindung mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen, in einigen Fällen unabhängig von vorher bestehenden Risikofaktoren, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste tägliche intravenöse und orale Dosis, die in klinischen Studien verabreicht wurde, betrug 1200 mg bzw. 1600 mg; die Patienten, die diese Dosis erhielten, zeigten während der Studie keine unerwünschten Ereignisse oder auffälligen klinischen Labortestergebnisse. Die Behandlung einer Delafloxacin-Überdosis sollte aus Beobachtung und allgemeinen unterstützenden Massnahmen bestehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01MA23
Wirkungsmechanismus
Delafloxacin ist ein anionisches Mitglied der Fluorchinolonklasse der bakteriziden Antibiotika.
Die bakterizide Wirkung von Delafloxacin ist durch die gleichermassen starke Hemmung der Bakterienenzyme Topoisomerase IV und DNA-Gyrase (Topoisomerase II) charakterisiert, die für die Replikation, Transkription, Reparatur und Rekombination der Bakterien-DNA erforderlich sind. Wie bei den anderen bakteriziden Antibiotika der Fluorchinolonklasse war die bakterizide Wirkung von Delafloxacin gegen Erreger sowohl in der minimalen bakteriziden Konzentration (MBK) als auch in den kinetischen Time-Kill-Assays gegen eine Reihe von unterschiedlichen Gram-positiven und Gram-negativen Erregern vorhanden. Die anionischen Eigenschaften von Delafloxacin können seine Wirksamkeit in einer sauren Umgebung, die für infizierte Bereiche charakteristisch ist, verstärken.
Resistenzmechanismus
Eine Resistenz gegen Fluorchinolone, einschliesslich Delafloxacin, kann aufgrund von Mutationen in definierten Regionen der bakteriellen Zielenzyme Topoisomerase IV und DNA-Gyrase (Chinolonresistenz-bestimmende Regionen [QRDR]) oder infolge einer Induktion von Effluxmechanismen auftreten.
Die chemische Struktur und der Wirkmechanismus der Fluorchinolone, einschliesslich Delafloxacin, unterscheidet sich von den anderen Klassen der bakteriziden Substanzen (z.B. Aminoglykoside, Makrolide, β-Lactame, Glycopeptide, Tetracycline und Oxazolidinone); daher wirkt Quofenix möglicherweise gegen Bakterien, die gegen diese bakteriziden Antibiotika resistent sind.
Obwohl Kreuzresistenz zwischen Delafloxacin und anderen antibakteriellen Wirkstoffen der Fluorchinolonklasse beobachtet wurde, können einige Isolate, die gegen andere antibakterielle Wirkstoffe der Fluorchinolonklasse resistent sind, empfindlich für Quofenix sein.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) festgelegten Grenzwerte für die minimale Hemmkonzentration (MHK) für Delafloxacin sind nachfolgend aufgeführt:

Empfindlichkeit
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann aufgrund der geographischen Region und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb ist es nützlich, insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen, über Informationen zur lokalen Resistenzsituation zu verfügen
Pharmakodynamik
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Wie bei anderen Chinolon-Antibiotika erwies sich der fAUC24/MHK-Quotient als derjenige pharmakokinetische/pharmakodynamische Parameter, der am engsten mit der Wirksamkeit von Quofenix assoziiert ist. Zur Entwicklung von Zielen für das Erreichen der bakteriellen Stase von S. aureus, E. coli und P. aeruginosa wurde das Oberschenkel-Infektionsmodell bei neutropenischen Mäusen verwendet.
Wirkungsspektrum
Delafloxacin wirkt in vitro gegen einen weiten Bereich Gram-positiver und Gram-negativer Bakterien und anaerobe Mikroorganismen. Die Wirksamkeit von Delafloxacin gegen Isolate der folgenden Bakterien wurde sowohl in vitro als auch für klinische Infektionen nachgewiesen.
Grampositive Mikroorganismen:
·Staphylococcus aureus (einschliesslich methicillin-resistenter Staphylokokken [MRSA])
·Staphylococcus haemolyticus
·Staphylococcus hominis
·Staphylococcus lugdunensis
·Streptococcus agalactiae
·Streptococcus anginosus-Gruppe (einschliesslich von Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius und Streptococcus constellatus)
·Streptococcus dysgalactiae
·Streptococcus mitis Gruppe (einschliesslich von Streptococcus cristatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus oralis, Streptococcus mitis, und Streptococcus sanguinis)
·Streptococcus pyogenes
·Enterococcus faecalis
Gramnegative Mikroorganismen:
·Escherichia coli
·Enterobacter cloacae
·Klebsiella oxytoca
·Klebsiella pneumoniae
·Proteus mirabilis
·Pseudomonas aeruginosa
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Quofenix wurde in zwei randomisierten klinischen Studien untersucht, an denen Patienten mit akuten bakteriellen Haut- und Hautstrukturinfektionen (ABSSSI) teilnahmen. In Studie 1 wurde Quofenix 300 mg alle 12 Stunden als intravenöse Infusion verabreicht und mit einer aktiven Kontrolle verglichen. In Studie 2 erhielten die Patienten sechs intravenöse Infusionen von Quofenix 300 mg im Abstand von jeweils 12 Stunden und mussten dann auf orales Quofenix 450 mg alle 12 Stunden wechseln. In beiden Studien war die aktive Kontrolle die intravenöse Kombinationstherapie mit Vancomycin 15 mg/kg tatsächliches Körpergewicht und Aztreonam. Waren in den vor Behandlungsbeginn angelegten Kulturen keine gramnegativen Erreger nachweisbar, wurde die Aztreonam-Therapie abgesetzt.
In Studie 1 wurden 331 Patienten mit ABSSSI randomisiert Quofenix und 329 Vancomycin plus Aztreonam zugeteilt. Die Patienten dieser Studie wiesen die folgenden Infektionen auf: Cellulitis (39%), Wundinfektion (35%), grösserer kutaner Abszess (25%), Infektion von Verbrennungswunden (1%). Die mittels digitaler Planimetrie bestimmte mittlere Gesamtoberfläche der infizierten Läsion betrug 307 cm2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 46 Jahre (Bereich: 18 bis 94 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (63%) und weiss (91%); 32% hatten einen BMI ≥30 kg/m2. Die in Studie 1 untersuchte Studienpopulation war heterogen und hatte Komorbiditäten wie Hypertonie (21%), Diabetes (9%) und Niereninsuffizienz (16%). Bei 55 % der Patienten wurde ein aktueller oder wenig zurückliegender Drogenmissbrauch, darunter auch Fälle mit Missbrauch intravenöser Drogen, beschrieben. Bei 2% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
In Studie 2 wurden 423 Patienten randomisiert Quofenix und 427 Vancomycin plus Aztreonam zugeteilt. Die Patienten dieser Studie wiesen die folgenden Infektionen auf: Cellulitis (48%), Wundinfektion (26%), grösserer kutaner Abszess (25%), Infektion von Verbrennungswunden (1%). Die mittels digitaler Planimetrie bestimmte mittlere Gesamtoberfläche der infizierten Läsion betrug 353 cm2. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 93 Jahre). Die Patienten waren vorwiegend männlich (63%) und weiss (83%); 50% hatten einen BMI ≥30 kg/m2. Die in Studie 2 untersuchte Studienpopulation war heterogen und hatte Komorbiditäten wie Hypertonie (31%), Diabetes (13%) und Niereninsuffizienz (16%). Bei 30 % der Patienten wurde ein aktueller oder wenig zurückliegender Drogenmissbrauch, darunter auch Fälle mit Missbrauch intravenöser Drogen, beschrieben. Bei 2% der Patienten lag vor Behandlungsbeginn eine Bakteriämie vor.
In beiden Phase-III-Studien war der primäre Endpunkt in Europa die klinische Beurteilung durch den Prüfer beim Nachuntersuchungstermin (FU-Termin) (d.h. Tag 14 + 1 nach der Randomisierung). Dabei betrug die Behandlungsdauer sowohl im Delafloxacin- als auch im Kontrollarm bis zu 14 Tage. Die Analyse erfolgte anhand der Outcome-Ergebnisse Heilung (vollständiges Abklingen aller Befunde und Symptome) oder klinischer Erfolg (geheilte oder gebesserte Patienten ohne weiteren Antibiotika-Bedarf) in der Intention-to-treat-Population (ITT-Population) bzw. der Population der klinisch auswertbaren Patienten (CE-Population). Die folgende Tabelle enthält die Raten von Heilung und klinischem Erfolg in der ITT- und CE-Population.
Tabelle: Durch den Prüfarzt beurteilter Erfolg beim Nachuntersuchungstermin bei Patienten mit ABSSSI — ITT-Population und CE-Population in Studie 1 und Studie 2 sowie gepoolte Ergebnisse.

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten); CE = Clinically Evaluable (klinisch auswertbar, also alle Patienten der ITT-Population mit der Diagnose ABSSSI, die mindestens 80% der erwarteten Dosen des Prüfpräparats erhielten, bei denen keine die Wirksamkeitsbeurteilung beeinflussenden Abweichungen vom Prüfplan vorlagen und für die eine Beurteilung durch den Prüfarzt beim Nachuntersuchungstermin zur Verfügung stand).
* Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
In beiden Studien war ein objektives klinisches Ansprechen 48 bis 72 Stunden nach Behandlungsbeginn definiert als Verkleinerung der mittels digitaler Planimetrie des fortschreitenden Erythemrandes (Leading Edge of Erythema) bestimmten Läsionsgrösse um 20% oder mehr. Die folgende Tabelle enthält die objektiven klinischen Ansprechraten.
Tabelle: Klinisches Ansprechen nach 48-72 Stunden* in der ITT-Population von Patienten mit ABSSSI in Studie 1 und Studie 2 sowie gepoolte Ergebnisse

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intention-to-treat (umfasst alle randomisierten Patienten)
* Differenz zwischen den Behandlungen, ausgedrückt in Prozent, und KI auf Grundlage der Methode von Miettinen und Nuriminen ohne Stratifizierung.
Tabelle: Durch den Prüfarzt beurteiltes Ansprechen beim Nachuntersuchungstermin nach Erreger – MITT-Population

Photosensibilisierendes Potenzial
Quofenix zeigte in einer Dosierung von 200 mg/Tag und 400 mg/Tag über 7 Tage für alle untersuchten Wellenlängen (295 nm bis 430 nm) kein klinisch relevantes phototoxisches Potenzial. In klinischen Studien mit Quofenix traten keine Lichtempfindlichkeitsreaktionen auf.

Pharmakokinetik

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach intravenöser Verabreichung von 300 mg alle 12 Stunden werden die Steady-State-Konzentrationen von Delafloxacin nach etwa 3-5 Tagen erreicht, die Akkumulation nach Mehrfachgabe beträgt rund 10%.
Tabletten:
Nach oraler Verabreichung von 450 mg alle 12 Stunden werden die Steady-State-Konzentrationen von Delafloxacin nach etwa 5 Tagen erreicht, die Akkumulation nach Mehrfachgabe beträgt rund 30%.
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse hat gezeigt, dass die Pharmakokinetik von Delafloxacin bei Patienten mit ABSSSI und gesunden Probanden vergleichbar ist.
Absorption
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Spitzenkonzentrationen von Delafloxacin in Plasma werden am Ende der einstündigen intravenösen Infusion erreicht.
Tabletten:
Spitzenkonzentrationen von Delafloxacin in Plasma werden innerhalb einer Stunde nach oraler Gabe in nüchternem Zustand erreicht. Die Formulierungen 450 mg Tablette und 300 mg i.v. sind in Bezug auf die Gesamtexposition (AUC) bioäquivalent. Delafloxacin kann mit oder ohne Mahlzeit verabreicht werden, da sich die systemische Gesamtexposition (AUC∞) für den nüchternen Zustand und den Zustand nach einer Mahlzeit (fett- und kalorienreich) nicht verändert.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Delafloxacin im Steady State beträgt ~40 l, was der gesamten Körperflüssigkeit entspricht. Die Plasmaproteinbindung von Delafloxacin beträgt etwa 84%; es bindet vorwiegend an Albumin. Die Plasmaproteinbindung von Delafloxacin wird durch eine milde bis schwere Nierenfunktionsstörung nicht signifikant beeinträchtigt.
Metabolismus
Die Glucuronidierung von Delafloxacin ist der primäre Abbauprozess, wobei der oxidative Metabolismus <1% einer verabreichten Dosis ausmacht. Die Glucuronidierung von Delafloxacin wird vorwiegend durch UGT1A1, UGT1A3 und UGT1A9 vermittelt. Die unveränderte Muttersubstanz ist die vorherrschende Komponente im Plasma. Beim Menschen kommen keine relevanten zirkulierenden Metaboliten vor.
Elimination
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach einer intravenösen Einzeldosis von 14C-markiertem Delafloxacin werden 65% der Radioaktivität im Urin und 28% über die Fäzes ausgeschieden. Delafloxacin wird im Urin sowohl unverändert als auch in Form von Glucuronid-Metaboliten ausgeschieden. Die in den Fäzes gefundene Radioaktivität entspricht unverändertem Delafloxacin.
Die effektive Halbwertszeit von intravenösem Delafloxacin beträgt etwa 10 Stunden.
Tabletten:
Nach einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Delafloxacin werden 50% der Radioaktivität als unverändertes Delafloxacin und Glucuronid-Metaboliten im Urin und 48% unverändert über die Fäzes ausgeschieden.
Die effektive Halbwertszeit von oralem Delafloxacin beträgt etwa 14 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Adipöse Patienten (BMI ≥30 kg/m2)
Bei adipösen Patienten (BMI ≥30 kg/m2) sind die pharmakokinetischen Parameter nicht verändert.
Leberfunktionsstörungen
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg Quofenix an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B und C) waren im Vergleich zu gematchten gesunden Probanden aus der Kontrollgruppe keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax und AUC∞ von Delafloxacin feststellbar.
Tabletten:
Bei Verabreichung von Quofenix an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A, B und C) waren im Vergleich zu gematchten gesunden Probanden aus der Kontrollgruppe keine klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Delafloxacin feststellbar. Daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörungen
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis (300 mg) an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger TNI mit und ohne Hämodialyse nach der Infusion war die mittlere Gesamtexposition (AUCt) um das 1,3-, 1,7-, 2,0- und 3,1- fache höher als die Werte für die gematchten Probanden aus der Kontrollgruppe. Die Spitzenkonzentrationen bei den Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion waren mit den Werten von gesunden Probanden vergleichbar, während sie bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion und dialysepflichtiger TNI ohne Hämodialyse nach der Infusion um das 1,4- bzw. 2-fache erhöht waren.
Hinweise zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe «Dosierung/Anwendung».
Bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion oder dialysepflichtiger TNI kommt es zu einer Akkumulation der intravenösen Trägersubstanz SBECD. Die mittlere systemische Exposition (AUC) stieg bei Patienten mit mässiger und starker Einschränkung sowie TNI mit und ohne Hämodialyse nach der Infusion im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um das 2,1-, 5,1-, bzw. 28,6-fache an. Die mittlere Spitzenexposition (Cmax) war bei Patienten mit mässiger Einschränkung im Vergleich zur normalen Kontrollgruppe unverändert, während sie bei Patienten mit starker Einschränkung und solchen mit TNI ohne Hämodialyse nach der Infusion im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um das 1,4- bzw. 2,5--fache zunahm.
Tabletten:
Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis (400 mg) an Patienten mit leicht, mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion war die mittlere Gesamtexposition (AUCt) bei Patienten mit mässig und stark eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu gesunden Probanden um das etwa 1,5-fache höher, während die systemischen Gesamtexpositionen für Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion vergleichbar waren. Der Unterschied in den Spitzenexpositionen (Cmax) von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und gesunden Probanden war statistisch nicht signifikant.
Hinweise zur Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe «Dosierung/Anwendung».
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Delafloxacin ändert sich mit steigendem Alter nicht wesentlich; daher ist eine altersbasierte Dosisanpassung nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine klinischen Studien zur Anwendung von Delafloxacin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Geschlecht
Bei gesunden Probanden und Patienten mit ABSSSI wurden keine klinisch relevanten geschlechtsbezogenen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Delafloxacin beobachtet. Daher wird keine geschlechtsspezifische Dosisanpassung empfohlen.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien an Ratten und Hunden zur Untersuchung der Toxizität bei wiederholter Gabe waren gastrointestinale Wirkungen der wichtigste Befund: Bei Ratten gehörten zu diesen dilatiertes Caecum (nur oral), abnormaler Stuhl und verringerte Nahrungsaufnahme und/oder verringertes Körpergewicht, bei Hunden Erbrechen, Speichelfluss und abnormaler Stuhl/Diarrhö. Zusätzlich wurden am Ende der Behandlungsperiode der 4-wöchigen Pivotal-Studie mit intravenöser Anwendung an Hunden Anstiege von ALT und ALP im Serum und reduzierte Gesamtprotein- und Globulinwerte bei einzelnen Hunden nach hoher Dosis (75 mg/kg) beobachtet. Wichtig ist, dass gastrointestinale Wirkungen und leicht erhöhte Leberenzyme bei Hunden nicht mit histopathologischen Veränderungen des gastrointestinalen und angrenzenden Gewebes (Bauchspeicheldrüse, Leber) verbunden waren. Keine Nebenwirkungen wurden bei Ratten bei etwa zweifach höheren Expositionen als im humantherapeutischen Bereich beobachtet, oder bei Hunden bei Expositionen, die in etwa denen beim Menschen entsprachen.
Mutagenität
Bei Studien zur Genotoxizität wurde keine Gefahr in vitro festgestellt, auch Ergebnisse mit der höchstmöglichen Dosis in vivo, ≥ dem 15-Fachen der geschätzten Exposition (AUC) im humantherapeutischen Bereich, waren negativ.
Karzinogenität
Langzeitstudien mit Delafloxacin zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur embryofötalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen war Delafloxacin frei von teratogenen Wirkungen, induzierte jedoch fötale Wachstums- und Knochenbildungsverzögerungen bei Dosierungen, die Toxizität bei den Muttertieren hervorriefen. Bei Ratten traten fötale Wirkungen bei einem Expositionsniveau auf, das etwa beim Doppelten des beim Menschen auf Basis der AUC beobachteten Expositionswerts lag; bei Kaninchen, einer Spezies, die bekanntermassen extrem empfindlich für maternale Toxizität antibakterieller Wirkstoffe ist, wurden hingegen Auswirkungen auf die Föten bei Konzentrationen weit unter der beim Menschen beobachteten Exposition beobachtet. Da Delafloxacin in die Muttermilch übergeht, wurde bei neugeborenen Ratten während der Stillzeit schwere Toxizität beobachtet, wenn die Muttertiere während der Schwangerschaft und der Stillzeit mit Delafloxacin in einer Dosis behandelt wurden, die eine systemische Exposition verursachte, die etwa fünfmal höher war als die beim Menschen beobachtete. Bei den Nachkommen von Muttertieren, die bis zu einem etwa 2-fach höheren Niveau als beim Menschen beobachtet exponiert waren, traten jedoch keine derartigen Auswirkungen und keine anderen Entwicklungsstörungen auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität von Ratten bei einer Exposition festgestellt, die etwa 5-fach höher war als die beim Menschen beobachtete.
Weitere Daten
Fluorchinolon-Antibiotika gehen bei Tieren mit unreifem Skelett mit degenerativen Veränderungen des Gelenkknorpels und Arthropathie einher. In einer toxikologischen Studie zu der formulierten Tablette bei Hunden zeigte der Hüftkopf eines von drei mit hoher Dosis (480 mg/kg/Tag) behandelter Weibchen eine minimale fokale Degeneration des oberflächlichen Gelenkknorpels und eine kleine fokale Spalte im Gelenkknorpel. Es wurden keine anderen Gelenke untersucht. Einige Fluorchinolon-Antibiotika verringern bei Nagern konzentrationsabhängig neuromuskuläre Miniatur-Endplattenpotentiale und können daher bei Patienten mit Myasthenia gravis die Symptome verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine derartigen Daten zu Delafloxacin vor.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Das rekonstituierte Pulver kann bis zu 24 Stunden gekühlt oder bei kontrollierter Raumtemperatur aufbewahrt und anschliessend für eine intravenöse Infusion weiter verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung im Infusionsbeutel kann bis zu 24 Stunden gekühlt oder bei kontrollierter Raumtemperatur aufbewahrt werden. Nicht einfrieren.
Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel nicht über 30°C, in der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Jede Durchstechflasche enthält Quofenix (entsprechend 300 mg Delafloxacin) und Sulfobutylether-β-Cyclodextrin (SBECD; 2'400 mg) als Hilfsstoff.
Jede 300 mg Durchstechflasche, muss mit 10,5 ml D5W (5% Dextrose in Wasser für Injektionszwecke) oder 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke rekonstituiert und anschliessend mit D5W oder 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung verdünnt werden:
Rekonstitution:
Quofenix muss unter aseptischen Bedingungen mit 10,5 ml D5W (5% Dextrose in Wasser für Injektionszwecke) oder 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung pro 300 mg Durchstechflasche rekonstituiert werden. Die Durchstechflasche kräftig schütteln, bis der Inhalt komplett aufgelöst ist. Die rekonstituierte Durchstechflasche enthält 300 mg Delafloxacin pro 12 ml als klare gelbe bis bernsteinfarbene Lösung.
Verdünnung:
Die rekonstituierte Lösung muss vor der Verabreichung in einem 250 ml Infusionsbeutel (entweder mit 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung oder mit D5W) verdünnt werden.
Vorbereitung der erforderlichen Dosis für die intravenöse Infusion durch Entnahme des Volumen von 12 ml für Quofenix 300 mg oder 8 ml für Quofenix 200 mg aus der rekonstituierten Durchstechflasche.
Die erforderliche rekonstituierte Dosis der rekonstituierten Quofenix-Lösung aus der Durchstechflasche aseptisch in einen 250 ml Infusionsbeutel überführen. Restmengen der rekonstituierten Lösung sind zu verwerfen.
Nach Rekonstitution und Verdünnung ist Quofenix als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von insgesamt 60 Minuten zu verabreichen. Quofenix darf nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln infundiert werden. Die Kompatibilität von rekonstituiertem Quofenix mit intravenösen Arzneimitteln, Zusätzen oder Substanzen ausgenommen D5W oder 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung ist nicht erwiesen. Wenn über einen normalen intravenösen Zugang ausser Quofenix auch andere Arzneimittel verabreicht werden, ist der Zugang vor und nach jeder Quofenix-Infusion mit 0,9% Natriumchlorid Injektionslösung oder D5W zu spülen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

67238, 67239 (Swissmedic).

Packungen

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung:
Packungen mit je 10Durchstechflaschen zu 300 mg [A].
Tabletten:
Packungen zu 10, 20 oder 30 Tabletten [A].

Zulassungsinhaberin

A. Menarini AG, Zürich

Stand der Information

Februar 2020