Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
In Studien an Ratten und Hunden zur Untersuchung der Toxizität bei wiederholter Gabe waren gastrointestinale Wirkungen der wichtigste Befund: Bei Ratten gehörten zu diesen dilatiertes Caecum (nur oral), abnormaler Stuhl und verringerte Nahrungsaufnahme und/oder verringertes Körpergewicht, bei Hunden Erbrechen, Speichelfluss und abnormaler Stuhl/Diarrhö. Zusätzlich wurden am Ende der Behandlungsperiode der 4-wöchigen Pivotal-Studie mit intravenöser Anwendung an Hunden Anstiege von ALT und ALP im Serum und reduzierte Gesamtprotein- und Globulinwerte bei einzelnen Hunden nach hoher Dosis (75 mg/kg) beobachtet. Wichtig ist, dass gastrointestinale Wirkungen und leicht erhöhte Leberenzyme bei Hunden nicht mit histopathologischen Veränderungen des gastrointestinalen und angrenzenden Gewebes (Bauchspeicheldrüse, Leber) verbunden waren. Keine Nebenwirkungen wurden bei Ratten bei etwa zweifach höheren Expositionen als im humantherapeutischen Bereich beobachtet, oder bei Hunden bei Expositionen, die in etwa denen beim Menschen entsprachen.
Mutagenität
Bei Studien zur Genotoxizität wurde keine Gefahr in vitro festgestellt, auch Ergebnisse mit der höchstmöglichen Dosis in vivo, ≥ dem 15-Fachen der geschätzten Exposition (AUC) im humantherapeutischen Bereich, waren negativ.
Karzinogenität
Langzeitstudien mit Delafloxacin zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials wurden nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur embryofötalen Entwicklung an Ratten und Kaninchen war Delafloxacin frei von teratogenen Wirkungen, induzierte jedoch fötale Wachstums- und Knochenbildungsverzögerungen bei Dosierungen, die Toxizität bei den Muttertieren hervorriefen. Bei Ratten traten fötale Wirkungen bei einem Expositionsniveau auf, das etwa beim Doppelten des beim Menschen auf Basis der AUC beobachteten Expositionswerts lag; bei Kaninchen, einer Spezies, die bekanntermassen extrem empfindlich für maternale Toxizität antibakterieller Wirkstoffe ist, wurden hingegen Auswirkungen auf die Föten bei Konzentrationen weit unter der beim Menschen beobachteten Exposition beobachtet. Da Delafloxacin in die Muttermilch übergeht, wurde bei neugeborenen Ratten während der Stillzeit schwere Toxizität beobachtet, wenn die Muttertiere während der Schwangerschaft und der Stillzeit mit Delafloxacin in einer Dosis behandelt wurden, die eine systemische Exposition verursachte, die etwa fünfmal höher war als die beim Menschen beobachtete. Bei den Nachkommen von Muttertieren, die bis zu einem etwa 2-fach höheren Niveau als beim Menschen beobachtet exponiert waren, traten jedoch keine derartigen Auswirkungen und keine anderen Entwicklungsstörungen auf. Es wurden keine Auswirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität von Ratten bei einer Exposition festgestellt, die etwa 5-fach höher war als die beim Menschen beobachtete.
Weitere Daten
Fluorchinolon-Antibiotika gehen bei Tieren mit unreifem Skelett mit degenerativen Veränderungen des Gelenkknorpels und Arthropathie einher. In einer toxikologischen Studie zu der formulierten Tablette bei Hunden zeigte der Hüftkopf eines von drei mit hoher Dosis (480 mg/kg/Tag) behandelter Weibchen eine minimale fokale Degeneration des oberflächlichen Gelenkknorpels und eine kleine fokale Spalte im Gelenkknorpel. Es wurden keine anderen Gelenke untersucht. Einige Fluorchinolon-Antibiotika verringern bei Nagern konzentrationsabhängig neuromuskuläre Miniatur-Endplattenpotentiale und können daher bei Patienten mit Myasthenia gravis die Symptome verstärken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen keine derartigen Daten zu Delafloxacin vor.