Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam wurden bei gesunden, erwachsenen Probanden sowie bei SMA-Patienten charakterisiert.
Nach Verabreichung von Evrysdi als Lösung zum Einnehmen verlief die PK von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg etwa linear. Die PK von Risdiplam wird am besten beschrieben mit einem Populations-PK-Modell mit Resorption über drei Transit-Kompartimente, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster Ordnung. Ein signifikanter Einfluss von Körpergewicht und Alter auf die PK wurde festgestellt.
Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng·h/ml. Bei präsymptomatischen Säuglingen im Alter von 16 Tage bis <2 Monate betrug die mittlere geschätzte Exposition in der RAINBOWFISH-Studie nach 2 Wochen bei einmal täglicher Gabe von 0,15 mg/kg 2020 ng·h/ml.
Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng·h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml bei 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2, und die mittlere geschätzte Höchstkonzentration bei 0,15 mg/kg in RAINBOWFISH betrug 111 ng/ml.
Absorption
Risdiplam wurde nach Verabreichung im Nüchternzustand rasch absorbiert; die Plasma-tmax betrug 1-4 Stunden nach der Einnahme.
In den klinischen Studien wurde Risdiplam während einer Morgenmahlzeit bzw. nach dem Stillen verabreicht.
Distribution
Die Schätzungen für die populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 98 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die interkompartimentale Clearance.
Risdiplam wird vorwiegend durch Serumalbumin gebunden, eine Bindung an Alpha-1-Säure-Glykoprotein findet nicht statt, und die freie Fraktion macht 11 % aus.
Metabolismus
Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Die Muttersubstanz war die vorwiegend im Plasma gefundene Verbindung; sie machte 83 % der zirkulierenden wirkstoffassoziierten Substanzen aus. Das pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukt M1 wurde als Hauptmetabolit in der Zirkulation identifiziert.
Elimination
Populations-PK-Analysen ergaben eine geschätzte apparente Clearance (Cl/F) von 2,6 l/h für Risdiplam. Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam betrug bei SMA-Patienten etwa 50 Stunden.
Etwa 53 % der Dosis (14 % in Form von unverändertem Risdiplam) wurden mit dem Stuhl ausgeschieden und 28 % (8 % als unverändertes Risdiplam) mit dem Urin.
Leberfunktionsstörungen
Eine gering- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die PK von Risdiplam. Nach Verabreichung von 5 mg Risdiplam betrug die mittlere Ratio der Cmax und der AUC 0,95 bzw. 0,80 bei geringgradiger (n = 8) sowie 1,20 bzw. 1,08 bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung (n = 8), verglichen mit ähnlichen, gesunden Kontrollpersonen (n = 10). Die Sicherheit und PK bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung sind bisher nicht untersucht worden.
Nierenfunktionsstörungen
Zur PK von Risdiplam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Studien durchgeführt worden. Risdiplam wird zu einem geringen Teil (8 %) als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.
Ältere Patienten
Zur PK von Evrysdi bei SMA-Patienten über 60 Jahren sind keine gesonderten Studien durchgeführt worden. SMA-Patienten bis 60 Jahre wurden in die JEWELFISH-Studie aufgenommen. Bis zu 69-jährige Personen ohne SMA wurden in die klinischen PK-Studien aufgenommen.
Kinder und Jugendliche
Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Monaten und 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Säuglingen unter 16 Tagen liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.
Ethnische Abstammung
Es gab keine Unterschiede in der PK zwischen Personen japanischer und kaukasischer Abstammung.