Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter im Zusammenhang mit Entrectinib und seinem aktiven Hauptmetaboliten (M5) wurden bei Patienten mit NTRK-positivem solidem Tumor und ROS1-positivem NSCLC sowie bei gesunden Probanden charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Entrectinib und M5 ist linear und nicht von der Dosis oder der Zeit abhängig.
Nach der Gabe von 600 mg Entrectinib als Einzeldosis betrug die geschätzte mittlere (± SD) Cmax von Entrectinib 1'990 (± 1'050) nM und der AUC0-24-Wert betrug 33'900 (± 15'800) nM*h, während die Cmax und der AUC0-24-Wert von M5 765 (± 598) nM bzw. 13'300 (± 10'200) nM*h betrugen. Im Steady-State betrug die geschätzte mittlere Cmax von Entrectinib 3'490 (± 1'600) nM und der AUC0-24-Wert betrug 62'800 (± 29'100) nM*h, während die Cmax und der AUC0-24-Wert von M5 1'340 (± 934) nM bzw. 25'500 (± 29'100) nM*h betrugen.
Die anhand des populationsbasierten pharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Akkumulation im Steady-State nach Gabe von 600 mg Entrectinib einmal täglich betrug 1,89 (± 0,381) und 2,01 (± 0,437) für M5.
Absorption
Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg Rozlytrek an Patienten mit NTRK-Fusion-positivem und ROS1-positivem NSCLC nach einer Mahlzeit wurde Entrectinib schnell absorbiert, wobei die maximale Plasmakonzentration (Tmax) nach ungefähr 4 bis 6 Stunden erreicht war. Basierend auf einer populationsbasierten pharmakokinetischen (PBPK) Analyse wurde bei Gabe von 600 mg Entrectinib einmal täglich innerhalb von 7 Tagen der Steady-State für Entrectinib und innerhalb von 14 Tagen für M5 erreicht.
Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Entrectinib festgestellt. Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg Rozlytrek an gesunde Probanden nach Nahrungskarenz und nach einer Mahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt betrug der GMR-Wert nach einer Mahlzeit/nach Nahrungskarenz in Bezug auf AUCinf (90-%-KI) 115 % (107; 124) und in Bezug auf Cmax (90-%-KI) 106 % (98,9; 115). Entrectinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Distribution
Entrectinib und sein aktiver Hauptmetabolit M5 sind beim Menschen unabhängig von Wirkstoffkonzentrationen in hohem Mass an Plasmaproteine gebunden. Beim Menschen wiesen Entrectinib und M5 in klinisch relevanten Konzentrationen im Plasma eine ähnliche Proteinbindung auf, d.h. sie waren beide zu > 99 % gebunden.
In der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse wurden die Verteilungsvolumen von Entrectinib und M5 auf 551 l bzw. 81,1 l geschätzt.
Metabolismus
Entrectinib wird hauptsächlich von CYP3A4 (~ 76 %) und in geringerem Ausmass (insgesamt ca. < 25 %) von anderen CYP-Enzymen und UGT1A4 metabolisiert. Der aktive Metabolit M5 (wird durch CYP3A4 gebildet) wurde als Hauptmetabolit im Blutkreislauf identifiziert.
Elimination
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Entrectinib an gesunde Probanden wurde die Radioaktivität grösstenteils in den Fäzes (83 %) und nur in geringem Mass (3,06 %) im Urin ausgeschieden. In den Fäzes wurden 36 % bzw. 22 % der Dosis als unverändertes Entrectinib und M5 ausgeschieden, was darauf hindeutet, dass die Clearance über die Leber den Haupteliminierungsweg darstellt.
Etwa 73 % der Radioaktivität im systemischen Kreislauf bei Cmax, und ungefähr die Hälfte des AUCinf der Gesamtradioaktivität entfallen auf Entrectinib und M5.
In der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse wurde für Entrectinib und M5 ein CL/F-Wert von 19,6 l/h bzw. 52,4 l/h geschätzt. Die Eliminationshalbwertszeiten von Entrectinib und M5 wurden auf 20 bzw. auf 40 Stunden geschätzt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Entrectinib wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung aufgrund von Zirrhose und bei Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht. Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg Entrectinib betrug der GMR-Wert bezüglich AUCinf (90 %-KI) von Entrectinib in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) 1,57 (1,03; 2,41), in der Gruppe mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) 1,54 (1,06; 2,24) und in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) 1,80 (1,22; 2,66) im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Leberfunktion. Die kombinierte AUClast von Entrectinib und M5 zeigte keine relevante Veränderung in den Gruppen mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Leberfunktion. Der GMR-Wert bezüglich AUClast (90 %-KI) betrug in der Gruppe mit leichter Leberfunktionsstörung 1,30 (0,889; 1,89), in der Gruppe mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung 1,24 (0,886; 1,73) und in der Gruppe mit schwerer Leberfunktionsstörung 1,39 (0,988; 1,95) im Vergleich zu der Gruppe mit normaler Leberfunktion.
Zusätzlich zu den beobachteten geringfügigen Erhöhungen der Entrectinib-Exposition, war die Variabilität der systemischen Exposition hoch und die beobachteten Expositionen überschnitten sich in allen Studiengruppen.
Nierenfunktionsstörungen
Die Mengen von Entrectinib und des aktiven Metaboliten M5, die unverändert im Urin ausgeschieden werden, sind vernachlässigbar (~ 3 % der Dosis), was darauf hinweist, dass die renale Clearance bei der Eliminierung von Entrectinib eine untergeordnete Rolle spielt. Die Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Funktionsstörung zeigen, dass die Pharmakokinetik von Entrectinib bei Niereninsuffizienz nicht signifikant beeinflusst wird. Es wurde keine formelle pharmakokinetische Studie durchgeführt, und es wurden keine Daten zur populationsbasierten Pharmakokinetik bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erhoben.
Ältere Patienten
In der Analyse der Pharmakokinetik wurden keine Unterschiede zwischen Patienten über 65 Jahren und jüngeren Erwachsenen in Bezug auf die Entrectinib-Exposition festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Nicht-kompartimentbezogene Analysen und populationsbasierte pharmakokinetische Modelle ergaben, dass die Pharmakokinetiken von Entrectinib und M5 bei Erwachsenen und Kindern ab 12 Jahren vergleichbar waren, was eine Extrapolation der Daten von Erwachsenen auf pädiatrische Patienten zulässt.
Den Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen zufolge führt eine Rozlytrek-Dosis von 300 mg/m2 einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer ähnlichen systemischen Exposition wie bei Anwendung von 600 mg Rozlytrek einmal täglich bei Erwachsenen. Die Daten aus populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen sprechen daher für die Anwendung von 600 mg Rozlytrek einmal täglich bei pädiatrischen Patienten mit einer BSA ≥1,5 m2.
Genetische Polymorphismen
Nach einmaliger oraler Gabe von Rozlytrek an gesunde japanische Freiwillige und an Freiwillige kaukasischer Abstammung wurden keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Exposition gegenüber Rozlytrek beobachtet. Basierend auf der populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bestand kein Zusammenhang zwischen der systemischen Exposition gegenüber Entrectinib und der ethnischen Zugehörigkeit (asiatische, japanische, weisse und andere Ethnien). Bei Patienten unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Dosierung/Anwendung: Besondere Anweisungen zur Dosierung»).