Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 100 mg betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Larotrectinib 34% (Spanne: 32% bis 37%). Bei gesunden erwachsenen Probanden war die Bioverfügbarkeit von Larotrectinib in der Lösung zum Einnehmen mit der Kapsel vergleichbar, wobei die Cmax bei der Lösung zum Einnehmen um 36% höher war.
Die Cmax von Larotrectinib war um ca. 35% reduziert und es gab keine Auswirkungen auf die AUC bei gesunden Probanden, denen VITRAKVI nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurde, im Vergleich zur Cmax und AUC nach Übernachtfasten.
Bei Tumorpatienten, die VITRAKVI Kapseln erhielten, wurden maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Larotrectinib etwa 1 Stunde nach der Einnahme erreicht. In der empfohlenen Dosis von 100 mg zweimal täglich betrug das arithmetische Mittel (± Standardabweichung) der Cmax und täglichen AUC im Steady State bei Erwachsenen 914 (± 445) ng/ml bzw. 5410 (± 3813) ng*h/ml.
Distribution
Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg betrug das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) von Larotrectinib bei gesunden erwachsenen Probanden 48 l, was auf eine moderate Verteilung aus dem Plasma in die Gewebe hindeutet. Die Bindung von Larotrectinib an humane Plasmaproteine betrug in vitro etwa 70% und war unabhängig von der Wirkstoffkonzentration. Das Blut-/Plasma-Konzentrationsverhältnis betrug etwa 0.9.
Metabolismus
Larotrectinib wird in vitro vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden waren die relevanten zirkulierenden radioaktiven Wirkstoffkomponenten unverändertes Larotrectinib (19%) und ein O-Glucuronid, das nach Verlust der Hydroxypyrrolidin-Harnstoffgruppe gebildet wird (26%).
Elimination
Die Halbwertszeit von Larotrectinib im Plasma von Tumorpatienten, die 100 mg VITRAKVI zweimal täglich erhielten, betrug etwa 3 Stunden (arithmetisches Mittel (± Standardabweichung), und der Steady State wird innerhalb von 8 Tagen erreicht. Die systemische Akkumulation beträgt im Steady State das 1.6-fache. Nach intravenöser Verabreichung eines i.v. Mikrotracers zusammen mit einer oralen Dosis von 100 mg VITRAKVI betrug die mittlere Clearance (CL) von Larotrectinib etwa 34 l/h.
Nach oraler Verabreichung von 100 mg radiomarkiertem Larotrectinib an gesunde erwachsene Probanden wurden 58% der verabreichten Radioaktivität in den Fäzes und 39% im Urin wiedergefunden. Die als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschiedene Fraktion nach i.v. Verabreichung eines Mikrotracers betrug 29%, was darauf hindeutet, dass die direkte renale Exkretion 29% der Gesamtclearance ausmacht.
Linearität/Nicht Linearität
Die Werte für die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Larotrectinib waren bei gesunden erwachsenen Probanden bis zu 400 mg dosisproportional und bei Dosen von 600 bis 900 mg etwas höher als proportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit leichter (Child-Pugh A), mässiger (Child-Pugh B) und schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung sowie an gesunden erwachsenen Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit leichter, mässiger und stark eingeschränkter Leberfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Leberfunktion ein Anstieg der AUC0-inf von Larotrectinib um das 1.3-, 2- bzw. 3.2fache beobachtet. Die Cmax war mit einem Anstieg um das 1.1-, 1.1- bzw. 1.5-fache leicht erhöht.
Nierenfunktionsstörungen
Eine pharmakokinetische Studie wurde an Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz sowie an gesunden erwachsenen Kontrollen mit normaler Nierenfunktion, die in Alter, Body Mass Index und Geschlecht übereinstimmten, durchgeführt. Alle Patienten erhielten eine Einzeldosis von 100 mg Larotrectinib. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion ein Anstieg der Cmax und AUC0-inf von Larotrectinib um das 1.25- bzw. 1.46fache beobachtet.
Ältere Patienten
Die AUC bei Patienten ≥65 Jahre oder >80 Jahre war mit der AUC jüngerer Patienten (<65 Jahre) vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf pharmakokinetischen Analysen der Population war die Exposition (Cmax und AUC) bei Kindern und Jugendlichen (28 Tage bis <3 Monate) gegenüber der empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 (maximal 100 mg zweimal täglich) 3-mal höher als die von Erwachsenen (≥18 Jahre) nach Gabe einer Dosis von 100 mg zweimal täglich. Allerdings basieren diese Ergebnisse auf pharmakokinetischen Analysen von nur vier Kindern im Alter von unter 3 Monaten und sind daher mit einer relevanten Unsicherheit behaftet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei der empfohlenen Dosis war die Cmax bei pädiatrischen Patienten (≥3 Monate bis <12 Jahre) höher als bei Erwachsenen, die AUC war jedoch ähnlich wie bei Erwachsenen. Bei pädiatrischen Patienten, die älter als 12 Jahre sind, ist es wahrscheinlich, dass die empfohlene Dosis eine ähnliche Cmax und AUC ergibt wie bei Erwachsenen.
Die Daten, die die Exposition bei Kleinkindern (28 Tage bis <6 Jahre) unter der empfohlenen Dosis definieren, sind begrenzt (n=33).
Genetische Polymorphismen
Geschlecht, ethnische Herkunft, Körpergewicht:
Ausgehend von pharmakokinetischen Analysen hatten Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht (3.8 kg bis 179.4 kg) keine signifikanten Auswirkungen auf die systemische Exposition von Larotrectinib.