Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
S01ED51
Wirkungsmechanismus
Fixaprost enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Timolol. Diese beiden Substanzen senken den Augeninnendruck (IOP) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Substanzen bewirkt eine grössere Drucksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.
Latanoprost, ein Prostaglandin F2α-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Studien bei Tieren und Menschen zeigten, dass der Hauptwirkmechanismus ein erhöhter uveoskleraler Abfluss ist. Beim Menschen wurde eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses auch durch einen verminderten trabekulären Abflusswiderstand beschrieben.
Klinische Studien haben gezeigt, dass Latanoprost die Kammerwasserproduktion nicht wesentlich beeinflusst. Während der topischen Behandlung kann eine milde bis mässige Hyperämie der Bindehaut und/oder der Episklera auftreten.
In Studien mit Affen hatte Latanoprost in klinischen Dosierungen keinen oder nur einen vernachlässigbaren Effekt auf die intraokulare Blutzirkulation. Latanoprost hat keinen Einfluss auf die Blut-Kammerwasser-Schranke. Mittels Fluoreszein-Angiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Behandlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefässe der Retina hatte.
Während einer Kurzzeitbehandlung hat Latanoprost beim Menschen keinen Fluoreszeinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen verursacht.
In klinischen Dosierungen wurden keine signifikanten Wirkungen von Latanoprost auf das kardiovaskuläre oder respiratorische System gefunden.
Timolol ist ein nichtselektiver (beta-1 und beta-2) adrenerger Rezeptorblocker ohne signifikante intrinsische sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabilisierende Wirkung. Timolol reduziert den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserproduktion im Ciliarepithel drosselt. Der Wirkmechanismus ist nicht genau bekannt, jedoch ist die Verhinderung einer erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation wahrscheinlich. Timolol beeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke nicht signifikant. Bei Kaninchen hatte Timolol nach chronischer Behandlung keine Wirkung auf die Durchblutung in der Augenregion.
Pharmakodynamik
In zwei kontrollierten, doppelt maskierten, klinischen 6-Monatsstudien wurde die augeninnendrucksenkende Wirkung von Latanoprost/Timolol Augentropfen mit Latanoprost-Monotherapie und mit Timolol-Monotherapie verglichen. Die drucksenkende Wirkung von Latanoprost/Timolol Augentropfen auf den durchschnittlichen mittleren Augeninnendruck war um 1 bis 3 mmHg grösser als diejenige der Monotherapien. Nach 6 weiteren Monaten war dieser Effekt immer noch anhaltend.
Der Wirkungseintritt findet innerhalb einer Stunde statt und die maximale Wirkung wird zwischen 6 und 8 Stunden erreicht. Bei Langzeittherapie wird eine adäquate Augeninnendrucksenkung während 24 Stunden nach Applikation aufrechterhalten.
Klinische Wirksamkeit
In einer dreimonatigen, randomisierten, für den Prüfer verblindeten Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Fixaprost mit der Wirksamkeit und Sicherheit des Referenzprodukts mit Konservierungsmittel (Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm/5 mg pro ml) an 242 Patienten mit okulärer Hypertonie oder mit Offenwinkelglaukom verglichen, bei denen bestätigt wurde, dass eine Monotherapie zur Kontrolle der Symptome nicht ausreichend ist. Vor Studienbeginn wurden die Patienten über mindestens 2 Monate mit dem Referenzprodukt oder einem Generikum (Fixkombination von Latanoprost/Timolol 50 Mikrogramm/5 mg pro ml Augentropfen mit Konservierungsmittel) behandelt und kontrolliert (Mittelwert des Augeninnendrucks an Tag 0: 15,6 mmHg in der Fixaprost-Gruppe und 15,7 mmHg in der Referenzprodukt-Gruppe).
Fixaprost erwies sich im Hinblick auf die Wirksamkeit bei der Reduktion des Augeninnendrucks als gegenüber dem Referenzprodukt nicht unterlegen: Die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls der Differenz zwischen den Behandlungen hinsichtlich der mittleren Änderung des Augeninnendrucks im weniger guten Auge gegenüber Baseline (das weniger gute Auge ist dasjenige mit dem zu Studienbeginn höheren Augeninnendruck) war sowohl an Tag 84 (für die primäre Auswertung) als auch an Tag 42 innerhalb des vorab definierten Intervalls von 1,5 mmHg. Die Obergrenze des 95%-KI überschritt an Tag 84 nicht einmal einen Wert von 0,50 mmHg.
In beiden Gruppen fand sich gegenüber Baseline eine vergleichbare mittlere Reduktion des Augeninnendrucks um 0,49 mmHg im weniger guten Auge.
Fixaprost zeigte im Hinblick auf die mittlere Reduktion des Augeninnendrucks sowohl im kontralateralen Auge als auch im weniger guten Auge an Tag 42 und 84 eine im Vergleich zum Referenzprodukt äquivalente Wirksamkeit.
In dieser dreimonatigen Studie wurden für Fixaprost keine unerwünschten Wirkungen am Auge berichtet, ausser denen, die bereits unter der Behandlung mit dem mit Benzalkoniumchlorid (BAK) konservierten Latanoprost/Timolol-Referenzprodukt gut dokumentiert worden sind.
Bei Fixaprost traten an Tag 84 im Vergleich zum Referenzprodukt sowohl weniger subjektive Beschwerden bei der Instillation auf – Irritation/Brennen/Stechen (20,5% bei Fixaprost vs 41,8% beim Referenzprodukt; p<0,001), Jucken (4,9% vs 13,9%; p=0,010) – als auch weniger subjektive Beschwerden im Laufe des Tages, unabhängig von der Instillation (Irritation/Brennen/Stechen: 7,4% vs 12,7%; p=0,094; Jucken: 1,6% vs 13,6%; p<0,001). Einige wenige systemische unerwünschte Wirkungen, die für Timolol bereits gut bekannt sind, allerdings nicht in klinischen Studien mit dem Latanoprost/Timolol-Referenzprodukt mit Konservierungsmittel berichtet wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), wurden in beiden Gruppen der Studie mit der Häufigkeit «gelegentlich» beobachtet: Dysgeusie, Arrhythmie und Müdigkeit.