Pharmakokinetik

Absorption
Mehr als 95 % von Patisiran im Kreislauf sind mit Lipid-Nanopartikeln assoziiert. Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen wurde der Steady State nach 24-wöchiger Behandlung erreicht. Die geschätzte mittlere ± SD Spitzenkonzentration (Cmax), Talkonzentration (Ctrough) und Fläche unter der Kurve (AUCt) im Steady State von Patisiran betrugen jeweils 7,15 ± 2,14 µg/ml, 0,021 ± 0,044 µg/ml und 184 ± 159 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCt betrug das 3,2-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUCt im Steady State von DLin-MC3-DMA betrugen jeweils 40,2 ± 11,5 µg/ml, 1,75 ± 0,698 µg/ml und 1403 ± 105 µg·h/ml. Die Akkumulation der AUCt betrug das 1,76-Fache im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
Die geschätzte mittlere ± SD Cmax, Ctrough und AUCt im Steady State von PEG2000-C-DMG betrugen jeweils 4,22 ± 1,22 µg/ml, 0,0236 ± 0,0093 µg/ml und 145 ± 64,7 µg·h/ml. Es gab keine Akkumulation der AUCt im Steady State im Vergleich zur Erstdosis.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Onpattro ist gering, und es wurde bei humanem Serumalbumin und humanem α1-Säureglykoprotein in vitro eine Bindung von ≤ 2,1 % beobachtet. Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug das mittlere ± SD Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) von Patisiran, DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG jeweils 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg und 0,13 ± 0,05 l/kg.
Metabolismus
Patisiran wird von Nukleasen in Nukleotide verschiedener Längen metabolisiert. DLin-MC3-DMA wird primär durch Hydrolyse zu 4-Dimethylaminobutansäure (DMBA) metabolisiert. PEG2000-C-DMG wird kaum bis gar nicht metabolisiert.
Elimination
Bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen betrug die mittlere ± SD Steady-State-Plasmaclearance (CLss) von Patisiran 3,0 ± 2,5 ml/h/kg. Die mittlere ± SD terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2β) von Patisiran betrug 3,2 ± 1,8 Tage. Weniger als 1 % Patisiran in der verabreichten Dosis wurde intakt im Urin wiedergefunden.
Die geschätzte mittlere ± SD Steady-State-CLss von DLin-MC3-DMA betrug 2,1 ± 0,8 ml/h/kg. Etwa 5,5 % DLin-MC3-DMA wurde nach 96 Stunden als Metabolit (DMBA) im Urin wiedergefunden.
Die geschätzte mittlere ± SD Steady-State-CLss von PEG2000-C-DMG betrug 2,1 ± 0,6 ml/h/kg. Bei Ratten und Affen wurde PEG2000-C-DMG unverändert in der Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Die Ausscheidung von PEG2000-C-DMG beim Menschen wurde nicht gemessen.
Linearität/Nicht Linearität
Innerhalb des Bereichs, der in klinischen Studien beurteilt wurde (10 bis 500 Mikrogramm pro kg), nahm die Exposition gegenüber Patisiran und den Lipidkomponenten (DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG) proportional mit der Dosiserhöhung zu. Patisiran und die Lipidkomponenten weisen unter chronischer Dosierung bei dem Dosisschema von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik auf.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Eine Erhöhung der Patisiran-Dosis führte zu einer größeren TTR-Reduktion, wobei maximale Reduktionen ein Plateau bei Patisiran-Expositionen zeigten, die mit einer Dosierung von 300 Mikrogramm pro kg alle 3 Wochen erreicht wurden.
Wechselwirkungen
Die Bestandteile von Onpattro sind keine Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom-P450-Enzymen oder -Transportern, mit Ausnahme von CYP2B6 (siehe «Interaktionen»). Patisiran ist kein Substrat von Zytochrom-P450-Enzymen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
In den klinischen Studien wurden keine signifikanten Unterschiede bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State nach Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit (nicht-kaukasisch vs. kaukasisch) identifiziert.
Gewicht
Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 110 kg sind keine Daten verfügbar.
Leberfunktionsstörungen
Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ONG und AST > 1 x ONG oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ONG und beliebiger AST-Wert) auf die Patisiran-Exposition oder TTR Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.
Lebertransplantation
In einer klinischen Studie mit Patienten mit hATTR-Amyloidose, die sich zuvor einer Lebertransplantation unterzogen hatten, waren die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State und die TTR-Reduktion vergleichbar mit den entsprechenden Werten von Patienten, die keine Lebertransplantation erhalten hatten.
Nierenfunktionsstörungen
Populationsbasierte pharmakokinetische und pharmakodynamische Analysen zeigten keine Auswirkung einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 bis < 90 ml/Min/1,73 m2) auf die Patisiran-Exposition oder TTR-Reduktion im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Nierenfunktion. Onpattro wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder einer Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.
Ältere Patienten
In der placebokontrollierten Studie waren 62 Patienten (41,9 %) unter Behandlung mit Onpattro ≥ 65 Jahre alt und 9 Patienten (6,1 %) ≥ 75 Jahre alt. Bei den pharmakokinetischen Parametern oder der TTR-Reduktion im Steady State gab es zwischen den Patienten im Alter von < 65 und ≥ 65 Jahren keine signifikanten Unterschiede.