Präklinische Daten

Die Leber und Milz waren die primären Zielorgane der Toxizität sowohl bei Ratten als auch Affen. Die intravenöse Verabreichung von Onpattro führte zu Anstiegen der Lebermarker im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], AST, alkalische Phosphatase [ALP] und/oder Gesamtbilirubin) und histopathologischen Befunden in der Leber (hepatozelluläre/Einzelzellnekrose, Entzündung, Pigmentablagerung und/oder monozytäre Infiltration) bei Dosen > 100 Mikrogramm pro kg alle 4 Wochen bzw. > 1,0 mg/kg alle 3 Wochen bei Ratten bzw. Affen. In der Milz wurde bei Ratten eine lymphoide Atrophie/Nekrose und Histiozytose in der weißen Pulpa beobachtet, und bei Affen eine Hypozellularität der roten Pulpa.
Im Allgemeinen wurden alle am Ende der Dosisgabe in den Toxizitätsstudien an Ratten und Affen beobachteten Befunde am Ende des 60 - 90-tägigen Erholungsabschnitts nicht bzw. mit verminderter Schwere beobachtet, was darauf hinweist, dass die Toxizitäten reversibel bzw. teilweise reversibel waren.
Mutagenität und Karzinogenität
Onpattro zeigte kein genotoxisches Potenzial in vitro und in vivo und war bei transgenen rasH2-Mäusen nicht kanzerogen.
Reproduktionstoxizität
Bei Ratten konnte keine Auswirkung auf die Fertilität der Männchen oder Weibchen oder auf die embryofetale Entwicklung oder die prä-/postnatale Entwicklung festgestellt werden, obwohl parentale Rückgänge von TTR (≥ 90 %), Thyroxin (≥ 66 %) und Vitamin A (≥ 75 %) im Serum bei Verwendung eines Ratten-spezifischen Surrogats zu Patisiran auftraten.
Bei Kaninchen wurden bei Anwendung von Onpattro Spontanaborte, ein verringertes embryofetales Überleben und ein verringertes Körpergewicht der Feten beobachtet, wenn mütterlich toxische Dosen von ≥ 1 mg/kg (äquivalente Dosis beim Menschen [Human Equivalent Dose, HED] 3,2-mal höher als die empfohlene Dosis für den Menschen [Recommended Human Dose, RHD]) verabreicht wurden. Da Patisiran bei Kaninchen nicht pharmakologisch aktiv ist, sind diese Auswirkungen nicht auf die Rückgänge von TTR, Thyroxin oder Vitamin A zurückzuführen.
Die intravenöse Verabreichung von Onpattro hatte keine Auswirkung auf Beurteilungen der männlichen Fortpflanzung bei geschlechtsreifen Cynomolgus-Affen.
Patisiran war bei säugenden Ratten nicht in der Milch vorhanden, obgleich geringe Mengen der Lipidkomponenten DLin-MC3-DMA und PEG2000-C-DMG in der Milch nachweisbar waren (bis zu 7% der einhergehenden mütterlichen Plasmaspiegel). Hinsichtlich der Jungtiere kam es zu keinen Nebenwirkungen.