Zusammensetzung

Wirkstoffe
Dolutegravir (als Dolutegravir Natrium), Lamivudin.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglycolat, Magnesiumstearat, Mannitol, Povidon K29/32, Natriumstearylfumarat.
Filmüberzug: Hypromellose (E464), Macrogol, Titandioxid (E171).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dovato ist angezeigt zur Behandlung von Infektionen mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei nicht vorbehandelten Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Mindestgewicht von 40 kg, oder als Ersatz für eine aktuelle antiretrovirale Therapie (ART) bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Mindestgewicht von 40 kg, die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml), ohne virologisches Versagen in der Anamnese und bei denen keine HIV-1-Mutationen gegen die Klasse der Integrase-Inhibitoren oder Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren nachgewiesen worden sind (siehe Eigenschaften/Wirkungen).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss durch einen in der Behandlung der HIV-Infektion erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Die empfohlene Dosis Dovato für Erwachsene und Jugendliche mit einem Mindestgewicht von 40 kg beträgt eine Tablette einmal täglich.
Dovato kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Dovato ist eine Fixkombinationstablette und sollte nicht an Patienten verschrieben werden, bei denen Dosisanpassungen erforderlich sind, zum Beispiel Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 30 ml/min.
Für Fälle, in denen aufgrund von Arzneimittelwechselwirkungen eine Dosisanpassung erforderlich wird, ist ein separates Dolutegravir-Präparat (Tivicay) erhältlich (siehe Interaktionen).
Bei Patienten mit Integrase-Inhibitor-resistenten HIV-1 wird Dovato nicht empfohlen. In diesem Fall sollte der Arzt die Fachinformation von Tivicay konsultieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder
Dovato soll nicht angewendet werden bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter 40 kg. Klinische Daten zu dieser Kombination liegen nicht vor und eine Dosisanpassung ist nicht möglich. Die jeweiligen Produktinformationen zu Dolutegravir und zu Lamivudin sollten konsultiert werden.
Ältere Patienten
Zur Anwendung von Dolutegravir und Lamivudin bei Patienten ab 65 Jahren liegen nur eingeschränkt Daten vor. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung erforderlich wäre als bei jüngeren Erwachsenen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen). Bei der Behandlung älterer Patienten muss das häufigere Vorliegen von Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen, hämatologischen Auffälligkeiten und Begleitmedikationen berücksichtigt werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Während für Dolutegravir bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Dosisanpassung erforderlich ist, muss die Dosis von Lamivudin aufgrund der verminderten Clearance reduziert werden. Daher wird Dovato bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht empfohlen. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <50 ml/min ist die Lamivudin-Exposition signifikant erhöht (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).
Eingeschränkte Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Allerdings sollen bei diesen Patienten die klinisch-chemischen Leberparameter überwacht werden. Bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Stadium C) liegen für Dolutegravir keine Daten vor (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen).

Kontraindikationen

Dovato ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Dolutegravir oder Lamivudin oder einem der sonstigen Bestandteile des Präparats.
Dovato darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln mit enger therapeutischer Breite verabreicht werden, die Substrate des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) sind, wie z.B. Dofetilid, Pilsicainid oder Fampridin (auch bekannt als Dalfampridin); (siehe Interaktionen).
Dovato darf nicht gleichzeitig mit hohen Dosen Co-trimoxazol, wie sie zur Behandlung der Pneumocystis jiroveci Infektionen zum Einsatz kommen, verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dieser Abschnitt enthält die für Dolutegravir und Lamivudin relevanten besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen. Es gibt keine zusätzlichen für Dovato relevanten Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise.
Hypersensitivität
Von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Integrase-Inhibitoren, einschliesslich Dolutegravir, wurde berichtet. Derartige Reaktionen waren gekennzeichnet durch Hautausschlag, konstitutionelle Auffälligkeiten sowie bisweilen Organdysfunktionen, u.a. Leberschäden. Beim Auftreten der Zeichen und Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion (u.a. schwerer oder mit Fieber einhergehender Hautausschlag, allgemeines Unwohlsein, Ermüdung, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Hautbläschen, Entzündungen/Geschwüre an der Mundschleimhaut, Konjunktivitis, Gesichtsödem, Hepatitis, Eosinophilie, Angioödem) müssen Dovato bzw. andere verdächtige Wirkstoffe sofort abgesetzt werden. Der klinische Status, einschliesslich der Leber-Aminotransferasenwerte, muss überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine angemessene Behandlung einzuleiten. Wird die Behandlung mit Dovato bzw. anderen verdächtigen Wirkstoffen nach Einsetzen einer Überempfindlichkeitsreaktion zu spät abgebrochen, kann die Reaktion lebensbedrohliche Ausmasse annehmen.
Laktatazidose
Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert waren, wurde unter Behandlung mit Nukleosidanaloga berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) beinhalten gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifische Beeinträchtigungen des Wohlbefindens, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe Atmung) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche).
Die Laktatazidosen sind mit einer hohen Mortalität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen assoziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behandlung auf.
Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden.
Vorsicht ist bei der Verabreichung von Nukleosidanaloga an jeden Patienten (vor allem an adipöse Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen sowie Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Arzneimittel und Alkohol) geboten. Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit Interferon alpha und Ribavirin behandelt werden, stellen eine besondere Risikogruppe dar.
Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
Serumlipide und Blutglucose
Unter einer antiretroviralen Therapie können die Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen ansteigen. Dazu beitragen können auch die Krankheitskontrolle und Änderungen der Lebensweise. Die Bestimmung der Serumlipid- und Blutglucosekonzentrationen sollte in Erwägung gezogen werden. Fettstoffwechselstörungen sind dem klinischen Bedarf entsprechend zu behandeln.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, generalisierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie (oft als PCP bezeichnet). Jedes Entzündungssymptom muss unverzüglich bewertet werden; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Über das Auftreten von Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) ist im Rahmen einer Immun-Reaktivierung berichtet worden, jedoch ist die Zeit bis zum Einsetzen der Symptome variabler. Diese können viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten und sich manchmal atypisch manifestieren.
Erhöhte Leberfunktionswerte, die auf ein Immun-Reaktivierungs-Syndrom hindeuten, wurden bei einigen Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion zu Beginn der Behandlung mit Dolutegravir beobachtet. Bei Patienten mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion wird empfohlen, die klinisch-chemischen Leberparameter zu überwachen (siehe Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion (HBV) später in dieser Rubrik).
Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion
Gebührende Sorgfalt ist bei der Einleitung bzw. Fortführung einer wirksamen Behandlung gegen Hepatitis B gefordert, wenn bei Patienten mit Hepatitis-B-Koinfektion eine Behandlung mit Dovato begonnen wird.
Klinische Studien und die Markterfahrung mit Lamivudin haben gezeigt, dass gewisse Patienten mit einer chronischen Hepatitis B-Erkrankung nach Ende der Behandlung mit Lamivudin klinische Zeichen und Laborbefunde eines Hepatitis-Rückfalls aufweisen, welcher ernsthaftere Konsequenzen haben kann bei Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung. Wenn Dovato bei Patienten mit HBV-Koinfektion abgesetzt wird, ist eine regelmässige Kontrolle sowohl der Leberfunktionswerte als auch der HBV-Replikationsmarker in Erwägung zu ziehen.
Hepatotoxizität
Hepatische Nebenwirkungen wurden bei Patienten berichtet, die eine Dolutegravir-haltige Therapie erhielten (siehe Unerwünschte Wirkungen). Patienten mit zugrundeliegender Hepatitis B oder C oder ausgeprägten Erhöhungen der Transaminasen vor der Behandlung können ein erhöhtes Risiko für eine Verschlechterung oder Entwicklung von Transaminase-Erhöhungen haben. Zusätzlich waren bei einigen Patienten, die Dolutegravir-haltige Therapien erhielten, die Erhöhungen der Transaminasen verbunden mit einem Immunrekonstitutionssyndrom oder der Reaktivierung von Hepatitis B, insbesondere in einem Umfeld, in der die Anti-Hepatitis-Therapie abgesetzt wurde. Fälle von Lebertoxizität einschliesslich erhöhter Leberwerte im Serum und Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die ein Dolutegravir-haltiges Regime erhielten, und welche keine vorbestehende Lebererkrankung oder andere identifizierbare Risikofaktoren hatten. Eine medikamentöse Leberschädigung, die zu akutem Leberversagen führt, wurde mit Dolutegravir-enthaltenden Regimen berichtet, bis zu Lebertransplantation und tödlichem Ausgang mit Triumeq (Dolutegravir, Abacavir Lamivudin). Eine Überwachung auf Hepatotoxizität wird empfohlen. Eine alternative Therapie sollte erwogen werden bei Patienten, die Anzeichen einer Leberdekompensation entwickeln.
Opportunistische Infektionen
Auch unter Dovato besteht wie bei einer anderen antiretroviralen Behandlung stets die Gefahr opportunistischer Infektionen und sonstiger Komplikationen der HIV-Infektion. Daher ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten durch Ärzte, die über Erfahrung mit der Behandlung dieser HIV-Begleiterkrankungen verfügen, angezeigt.
Anwendung bei Patienten mit mittelgradiger Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min. Es gibt keine Sicherheitsdaten aus randomisierten, kontrollierten Studien, in denen Dovato mit den einzelnen Komponenten bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die eine angepasste Lamivudin-Dosis erhielten, verglichen wird. In den ursprünglichen Lamivudin-Zulassungsstudien wurden in Kombination mit Zidovudin höhere Lamivudin-Expositionen mit höheren Raten an hämatologischen Toxizitäten assoziiert (Neutropenie und Anämie), obwohl Studienabbrüche aufgrund von Neutropenie oder Anämie bei <1% der Patienten auftraten. Andere Lamivudin-assoziierte Nebenwirkungen (wie gastrointestinale und hepatische Beschwerden) können auftreten.
Patienten mit einer anhaltenden Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, sollten hinsichtlich Lamivudin-assoziierter Nebenwirkungen (insbesondere hämatologischer Toxizitäten) überwacht werden. Für den Fall, dass eine Neutropenie oder Anämie neu auftritt oder sich verschlechtert, ist eine Dosisanpassung von Lamivudin gemäss Lamivudin Fachinformation indiziert. Da diese mit Dovato nicht erreicht werden kann, sollte Dovato abgesetzt und die individuellen Komponenten angewendet werden, um das Behandlungsschema zu erstellen.
Infektionsübertragung
Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass kein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird. Allerdings kann das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV nicht ausgeschlossen werden, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten wird.
Interaktionen mit anderen Arzneimitteln
Vorsicht ist geboten bei der Koadministration mit anderen (verschreibungspflichtigen und rezeptfreien) Arzneimitteln, welche einen Einfluss auf die Exposition von Dolutegravir und Lamivudin haben können, oder mit Arzneimitteln, deren Exposition durch Dovato beeinflusst wird (siehe Interaktionen).
Dovato sollte mit keinen anderen Arzneimitteln verwendet werden, die Dolutegravir, Lamivudin, oder Emtricitabin enthalten (siehe Interaktionen), ausser wenn eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir aufgrund von Arzneimittelinteraktionen erforderlich ist.
Die empfohlene Dosis Dolutegravir beträgt 50 mg zweimal täglich bei Koadministration mit Rifampicin, Carbamazepin, Etravirin (ohne geboostete Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir (siehe Interaktionen).
Dolutegravir darf nicht gleichzeitig mit polyvalenten, kationenhaltigen Antazida verabreicht werden. Daher wird empfohlen, Dovato entweder 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach solchen Arzneimitteln zu verabreichen (siehe Interaktionen).
Dovato sollte 2 Stunden vor oder 6 Stunden nach der Einnahme von Kalzium- oder Eisenergänzungspräparaten eingenommen werden (siehe Interaktionen).
Dolutegravir führte zu einer Erhöhung der Metformin-Konzentrationen. Bei Einleitung und Beendigung einer Koadministration mit Dovato ist zur Aufrechterhaltung der glykämischen Kontrolle eine Anpassung der Metformin-Dosis zu erwägen (siehe Interaktionen).

Interaktionen

Da Dovato Dolutegravir und Lamivudin enthält, sind bei Dovato alle Interaktionen möglich, die bei alleiniger Gabe dieser Einzelwirkstoffe festgestellt wurden. Aufgrund der Unterschiede hinsichtlich ihres Metabolismus und ihrer Elimination ist nicht mit relevanten Interaktionen zwischen Dolutegravir und Lamivudin zu rechnen.
Einfluss von Dolutegravir und Lamivudin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In vitro hat Dolutegravir keine direkte bzw. eine schwache Hemmwirkung (IC50 >50 μM) auf die Enzyme Cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 oder UGT2B7 bzw. auf die Transporter Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 oder MRP4 gezeigt. Dolutegravir bewirkte in vitro keine Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Dolutegravir hatte in vivo keinen Einfluss auf das CYP3A4-Substrat Midazolam. Auf Grundlage dieser Daten ist nicht damit zu rechnen, dass Dolutegravir einen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln ausübt, die Substrate der genannten Enzyme oder Transporter darstellen.
In Interaktionsstudien hatte Dolutegravir keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik der folgenden Arzneimittel: Tenofovir, Ritonavir, Methadon, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirin, Fosamprenavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir und orale Kontrazeptiva auf Basis von Norgestimat und Ethinylestradiol.
In vitro hemmte Dolutegravir den renalen Transporter OCT2 (IC50 = 1,93 µM), den Transporter MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter 1) (IC50 = 6,34 µM) und MATE2-K (IC50 = 24,8 µM). In Anbetracht der Dolutegravir-Exposition in vivo besteht ein geringes Potenzial zur Beeinflussung des Transports von MATE2-K-Substraten in vivo. In vivo erhöht Dolutegravir die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen mit OCT2- oder MATE1-abhängiger Elimination (z.B. Dofetilid, Pilsicainid, Fampridin [auch bekannt als Dalfampridin] oder Metformin) (siehe Tabelle 1).
In vitro hemmte Dolutegravir die basolateralen renalen Transporter: OAT1 (IC50 = 2,12 µM) und OAT3 (IC50 = 1,97 µM). Allerdings hatte Dolutegravir keinen merklichen Einfluss auf die In-vivo-Pharmakokinetik der OAT-Substrate Tenofovir und p-Aminohippurat und weist daher nur ein geringes Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen über die OAT-Hemmung auf. Mögliche Auswirkungen einer OAT3 Inhibition wurden in vivo nicht untersucht, so dass eine Erhöhung der Plasma Konzentrationen eines Wirkstoffs, der durch OAT3 ausgeschieden wird, möglich ist.
Lamivudin bewirkt in vitro keine Hemmung oder Induktion von CYP-Enzymen (z.B. CYP3A4, CPY2C9 oder CYP2D6) und keine bzw. nur eine schwache Hemmung der Wirkstofftransporter OATP1B1, OATP1B3, BCRP und Pgp, OCT3, MATE1 oder MATE2-K. Es ist daher nicht damit zu rechnen, dass Lamivudin die Plasmakonzentrationen der Arzneistoffe beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme oder Transporter sind.
Obwohl Lamivudin in vitro OCT1 und OCT2 hemmt, besteht bei der mit therapeutischer Dosierung (300 mg) erreichten Exposition nur eine geringe Wahrscheinlichkeit zur Beeinflussung der Plasmakonzentrationen der Substrate dieser Transporter.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir und Lamivudin
Dolutegravir wird hauptsächlich durch Metabolisierung via UGT1A1 eliminiert. Dolutegravir ist ausserdem Substrat von UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp und BCRP.
Induktoren: Induktoren von UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oder BCRP können daher zu einer Abnahme der Dolutegravir-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung von Dolutegravir führen.
Rifampicin, Carbamazepin, Etravirin (ohne geboostete Proteaseinhibitoren), Efavirenz, Nevirapin oder Tipranavir/Ritonavir verminderten jeweils signifikant die Plasmakonzentrationen von Dolutegravir und machen daher eine Anpassung der Dolutegravir-Dosis auf 50 mg zweimal täglich erforderlich. Für Fälle, in denen aufgrund von Arzneimittelinteraktionen eine Dosisanpassung erforderlich wird, ist ein Dolutegravir-Monopräparat (Tivicay) erhältlich. Etwa 12 Stunden nach Dovato sollte eine zusätzliche Dosis von 50 mg Dolutegravir (Tivicay) verabreicht werden. In diesen Fällen ist die Tivicay Fachinformation zu konsultieren.
Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir mit anderen Arzneimitteln, die UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 und/oder Pgp hemmen, kann zu einem Anstieg der Dolutegravir-Plasmakonzentration führen (siehe Tabelle 1).
Eine Interaktionsstudie mit dem UGT1A1-Hemmer Atazanavir führte zu einem Anstieg (+ 90% AUC) der Plasmakonzentrationen von Dolutegravir, der jedoch voraussichtlich keine Dosisanpassung erfordert. Tenofovir, Lopinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Rilpivirin, Boceprevir, Telaprevir, Prednison, Rifabutin, Daclatasvir und Omeprazol hatten keinen oder nur einen minimalen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir; bei der gleichzeitigen Verabreichung mit diesen Arzneimitteln ist daher keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis erforderlich.
In vitro ist Dolutegravir kein Substrat der humanen organischen Anionen-Transporter-Polypeptide (OATP)1B1, OATP1B3 oder OCT1, daher dürften Arzneimittel, die lediglich diese Transportermoleküle modulieren, keinen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Dolutegravir haben.
Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Interaktionen mit Lamivudin ist aufgrund des begrenzten Metabolismus und der niedrigen Plasmaproteinbindung sowie der fast vollständig renalen Clearance gering. Lamivudin wird nicht in relevantem Umfang durch die CYP-Enzyme abgebaut. Obwohl sich Lamivudin in vitro als Substrat von BCRP und Pgp erwiesen hat, ist eine Beeinflussung der Lamivudin-Disposition durch Inhibitoren dieser Efflux-Transporter aufgrund seiner hohen Bioverfügbarkeit unwahrscheinlich. Lamivudin erweist sich in vitro als Substrat von MATE1, MATE2-K und OCT2 und Trimethoprim (ein Hemmer dieser Wirkstofftransporter) erhöht nachweislich die Lamivudin-Plasmakonzentrationen; die Grössenordnung des resultierenden Anstiegs dürfte jedoch nicht von klinischer Relevanz sein, sodass keine Dosisanpassung von Lamivudin empfohlen wird. Lamivudin ist ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OCT1. Da die hepatische Elimination bei der Clearance von Lamivudin nur eine untergeordnete Rolle spielt, dürften Arzneimittelinteraktionen aufgrund der Hemmung von OCT1 nicht von klinischer Relevanz sein.
Ausgewählte Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt. Die Empfehlungen basieren auf Interaktionsstudien oder auf Interaktionsvorhersagen aufgrund der erwarteten Grössenordnung der Interaktion und dem Potenzial für schwerwiegende unerwünschte Ereignissen oder Wirksamkeitsverlust. Es ist nicht zu erwarten, dass Dovato gleichzeitig mit anderen HIV-1-spezifischen antiviralen Wirkstoffen verabreicht wird; diese Angaben dienen daher nur der Information.
Tabelle 1: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Dolutegravir

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve; Cmax= maximal beobachtete Plasmakonzentration, Cτ = Konzentration am Ende des Dosisintervalls
Tabelle 2: Untersuchte Arzneimittelinteraktionen mit Lamivudin

Abkürzungen: ↑ = Anstieg; ↔ = keine signifikante Änderung; AUC = Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Informationen über die Anwendung von Dovato in der Schwangerschaft vor. Dovato sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt.
Zwei Beobachtungsstudien über Geburtsausgänge in Botswana (Tsepamo) und Eswatini mit insgesamt mehr als 14'000 Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir-haltige Behandlungen erhielten, zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied im Risiko von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhielten, im Vergleich zu Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt eine nicht Dolutegravir-haltige Behandlung erhielten, oder zu Säuglingen von HIV-negativen Frauen. Diese Studien widerlegen das ursprüngliche Resultat einer vorläufigen Analyse der Tsepamo-Studie, das auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko hindeutete.
In der Tsepamo-Studie, die über 9'460 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,11 % (10/9'460). Dies entsprach der Prävalenz bei nicht Dolutegravir-haltigen Behandlungsschemata (0,11 %; 25/23'664) und unterschied sich nicht signifikant von der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV (0,07 %; 108/170'723).
In der Eswatini-Studie, die über 4'800 Dolutegravir-Expositionen zum Zeitpunkt der Empfängnis umfasste, betrug die Prävalenz von Neuralrohrdefekten bei Säuglingen von Frauen, die zum Zeitpunkt der Empfängnis Dolutegravir erhalten hatten, 0,08 % (4/4'832), was der Prävalenz bei Säuglingen von Frauen ohne HIV entsprach (0,08 %; 13/17'270).
Die Inzidenz von Neuralrohrdefekten in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0.05-0.1%. Lebendgeburten.
Ausgewertete Daten aus dem Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) von über 870 Dolutegravir- und über 5'600 Lamivudin-Expositionen im ersten Trimenon der Schwangerschaft deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko schwerer Geburtsfehler im Vergleich zur Hintergrundrate hin.
In mehr als 1'000 Ergebnissen zur Dolutegravir-Exposition von Schwangeren im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel war kein erhöhtes Risiko unerwünschter Geburtsergebnisse festzustellen.
Dolutegravir ist beim Menschen ungehindert plazentagängig. Bei Schwangeren mit HIV lagen die fetalen Konzentrationen von Dolutegravir im Nabelschnurblut im Vergleich zu den maternalen peripheren Plasmakonzentrationen im Median (Bereich) um den Faktor 1,28 (1,21 bis 1,28) höher.
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf das Neugeborene liegen keine hinreichenden Daten vor.
Mitochondriale Dysfunktion: Bei Neugeborenen und Kindern, die in utero oder unter der Geburt NRTIs (Nukleosid-Reverse Transkriptase-Inhibitoren) ausgesetzt waren, liegen Berichte über leicht und vorübergehend erhöhte Serumlaktatwerte vor, was auf eine Funktionsstörung der Mitochondrien zurückzuführen sein könnte. Die klinische Relevanz dieser vorübergehend erhöhten Serumlaktatwerte ist unbekannt. Ausserdem liegen nur vereinzelte Berichte über Entwicklungsverzögerungen, Krampfanfälle und andere neurologische Krankheiten vor. Ein kausaler Zusammenhang zwischen dem Auftreten dieser Störungen und der Verabreichung von NRTIs ist jedoch nicht nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die geltenden Empfehlungen zum Einsatz einer antiretroviralen Therapie bei Schwangeren zur Vorbeugung einer Mutter-Kind Übertragung von HIV.
Tierexperimentelle Studien mit Dolutegravir zeigten keine negativen Entwicklungsergebnisse, einschliesslich Neuralohrdefekte. Mit Lamivudin wurde eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Präklinische Daten). Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Lamivudin plazentagängig ist.
Stillzeit
Beim Menschen wird Dolutegravir in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden (Dolutegravir-Konzentrationsverhältnis zwischen Muttermilch und maternalem Plasma im Median 0,033). Zusammen mit dem oben beschriebenen transplazentaren Transfer von Dolutegravir und einer vermutlich verzögerten Clearance von Dolutegravir bei Neugeborenen, könnten signifikante Dolutegravir-Expositionen beim Neugeborenen resultieren. Zu den Auswirkungen von Dolutegravir auf Neugeborene und Säuglinge liegen keine hinreichenden Daten vor.
Lamivudin geht in die Muttermilch über. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob die Wirkstoffe von Dovato Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben. Daher soll Dovato während der Stillzeit nicht angewendet werden.
HIV-infizierte Frauen sollten ihre Kinder nicht stillen, um eine HIV-Übertragung zu vermeiden.
Fertilität
Zu den Auswirkungen von Dolutegravir oder Lamivudin auf die Fertilität beim Mann oder bei der Frau liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf einen Einfluss von Dolutegravir oder Lamivudin auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine speziellen Studien zum Einfluss von Dovato auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Angesichts der Pharmakologie dieser Wirkstoffe ist nicht mit einer ungünstigen Beeinflussung derartiger Tätigkeiten zu rechnen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Dovato sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Wirkungen

In der nachstehenden Tabelle 3 sind UAWs, die im Rahmen der klinischen Studien mit Dovato und seinen Einzelkomponenten festgestellt wurden, nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit des Auftretens aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) und sehr selten (<1/10'000), einschliesslich Einzelfälle.
Daten aus klinischen Studien
Klinische Sicherheitsdaten zu Dovato sind begrenzt. Die für die Kombination aus DTG+3TC beobachteten UAWs aus einer Analyse der gepoolten Daten der Phase III klinischen Studien (GEMINI-1 and GEMINI-2) bei therapie-naiven Patienten und aus der Phase III klinischen Studie (TANGO) bei therapie-erfahrenen, virologisch supprimierten erwachsenen Patienten, welche Dovato erhielten, stimmten generell überein mit den UAW-Profilen und -Schweregraden für die Einzelkomponenten bei Verabreichung mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen. Unter der Kombination wurde lediglich eine behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung (Erkrankungen des Nervensystems: Schläfrigkeit; Häufigkeit des Auftretens: häufig) beobachtet, die nicht bereits in der Fachinformation für Dolutegravir oder Lamivudin aufgeführt war. Bezüglich des Schweregrads der beobachteten unerwünschten Wirkungen bestand kein Unterschied zwischen der Kombination und den Einzelkomponenten. Behandlungsbedingte UAWs, die bei mindestens 2% der Teilnehmer in einem Behandlungsarm der gepoolten Analyse über die Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 beobachtet wurden, waren Übelkeit, Kopfschmerz, Diarrhoe, Schlaflosigkeit und Schwindelgefühl. Schlaflosigkeit, die im Dovato-Arm beobachtet wurde, war die einzige behandlungsbedingte UAW, welche bei mindestens 2% der Teilnehmer in beiden Behandlungsarmen der TANGO Studie berichtet wurde.
Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von Dovato basierend auf klinischen Studien und nach Markteinführung mit Dovato und seinen Einzelkomponenten

1 Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf den in den gepoolten GEMINI-Studien oder Studien mit den Einzelkomponenten beobachteten maximalen Häufigkeiten.
2 beobachtet bei einem einzelnen Teilnehmer der TANGO Studie
3 besteht aus den Ereignissen Apathie, Reizbarkeit, Lustlosigkeit, veränderte Stimmung, die jeweils bei einem einzelnen Teilnehmer der TANGO Studie beobachtet wurden.
4 Über Periphere Neuropathie und Pankreatitis wurde unter einem Lamivudin-haltigen Regimen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Lamivudin ist jedoch nicht gesichert.
5 Akutes Leberversagen wurde unter einem Dolutegravir-haltigen Regime berichtet. Die Rolle von Dolutegravir in diesen Fällen ist nicht geklärt.
6 Post-marketing Erfahrung
Laborwert-Veränderungen
Innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen mit Dolutegravir plus Lamivudin wurden erhöhte Serum-Creatininwerte beobachtet, die bis Woche 144 unverändert blieben. Nach 144 Behandlungswochen wurde eine mittlere Änderung von 12,76 µmol/l (Spanne: -31,8 µmol/l bis 71,7 µmol/l) gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant eingestuft, da sie nicht auf eine Änderung der glomerulären Filtrationsrate zurückgehen (siehe Eigenschaften/Wirkungen – Auswirkungen auf die Nierenfunktion).
Ein geringfügiger Anstieg des Gesamtbilirubins (ohne klinische Manifestationen eines Ikterus) wurde unter Dolutegravir plus Lamivudin beobachtet. Diese Auffälligkeiten werden als klinisch nicht relevant eingestuft und sind wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Dolutegravir und nichtkonjugiertes Bilirubin um einen gemeinsamen Abbauweg (UGT1A1) konkurrieren (siehe Pharmakokinetik – Metabolismus).
Von asymptomatischen Erhöhungen der Creatinphosphokinase-(CPK-)Werte unter einer Dolutegravir-Behandlung, hauptsächlich im Zusammenhang mit körperlicher Belastung, wurde berichtet.
Metabolische Parameter
Während einer antiretroviralen Therapie können Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipide und Blutglucosewerte auftreten.
Pädiatrische Population
Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine klinischen Studien mit Dovato oder der kombinierten Verabreichung von Dolutegravir und Lamivudin durchgeführt.
Basierend auf den begrenzten verfügbaren Daten mit Dolutegravir oder Lamivudin als Einzelpräparat in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Jugendlichen (im Alter von 12 bis 17 Jahren), traten keine unerwünschten Wirkungen auf, die über die bei Erwachsenen beobachteten Nebenwirkungen hinausgehen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Derzeit liegt nur begrenzte Erfahrungen zur Überdosierung von Dolutegravir vor. Aus der begrenzten Erfahrung mit höheren Einzeldosen (bis 250 mg bei gesunden Probanden) gehen neben den unter den unerwünschten Wirkungen aufgeführten keine spezifischen Symptome oder Zeichen hervor.
Abgesehen von den gelisteten unerwünschten Wirkungen wurden keine spezifischen Zeichen oder Symptome nach einer akuten Überdosierung von Lamivudin festgestellt.
Behandlung
Das Vorgehen richtet sich nach den klinischen Erfordernissen bzw., sofern verfügbar, nach den Empfehlungen des jeweiligen toxikologischen Informationszentrums.
Im Falle einer Überdosierung soll der Patient die jeweils angemessene unterstützende Behandlung erhalten und entsprechend überwacht werden.
Da Lamivudin dialysierbar ist, könnte zur Behandlung einer Überdosierung eine kontinuierliche Hämodialyse angewendet werden; entsprechende Untersuchungen liegen jedoch nicht vor. Dolutegravir lässt sich aufgrund seiner hohen Plasmaproteinbindung vermutlich nicht in relevantem Umfang mittels Dialyse aus dem Körper entfernen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR25
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.
Biochemische Strangtransfer-Assays mit gereinigter HIV-1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Lamivudin ist ein NRTI und ein potenter, selektiver Inhibitor von HIV-1 und HIV-2. Lamivudin wird sequenziell durch intrazelluläre Kinasen zum entsprechenden Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP ist Substrat und kompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HI-Viren. Seine hauptsächliche antivirale Aktivität entfaltet es jedoch durch den Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette, was zu einem Kettenabbruch führt. Lamivudin-Triphosphat zeigt eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Dolutegravir hat an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und MT-4-Zellen eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1 gezeigt, mit zur 50%igen Reduktion der viralen Replikation erforderlichen Konzentrationen (EC50) von durchschnittlich 0,5 nM (0,21 ng pro ml) bis 2,1 nM (0,85 ng pro ml).
In einem Test zur Ermittlung der Suszeptibilität der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Subtyp-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Referenz-Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren EC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (Gruppe M [Subtypen A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug das geometrische EC50-Mittel für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich: 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich: 0,09 bis 0,61 nM).
Die antivirale Wirksamkeit von Lamivudin gegen HIV-1 wurde mithilfe von Standard-Suszeptibilitätstests an einer Reihe von Zelllinien untersucht, unter anderem an Monozyten und PMBCs. Die EC50-Werte reichten dabei von 0,003 bis 15 μM. Die EC50-Werte von Lamivudin lagen bei PBMCs gegen unterschiedliche HIV-1-Subtypen (A–G) zwischen 0,001 und 0,120 μM und gegen HIV-2-Isolate zwischen 0,003 und 0,120 μM.
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
In-vitro-Untersuchungen an PBMCs ergaben eine Verschiebung der EC50 von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinadjustierte EC90 (PA-EC90) von 64 ng/ml. Lamivudin weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik auf, bei geringer Plasmaproteinbindung (<36%).
Resistenz in vitro und in vivo (Dolutegravir)
Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei einem maximalen Fold Change (FC) von 4,1 bei den passagierten resistenten Viruspopulationen mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F. In Studien bei therapienaiven Patienten wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-vermittelnden Mutationen isoliert.
Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für G118R (zielgerichtete Mutante, FC 10), S153T und R263K (zielgerichtete Mutante, FC = 1.5).
Resistenz in vitro und in vivo (Lamivudin)
An der Resistenz von HIV-1 gegen Lamivudin ist die Entwicklung einer M184I- oder M184V-Aminosäuresubstitution nahe dem aktiven Zentrum der viralen RT beteiligt. Diese Variante entsteht sowohl bei der In-vitro-Selektion als auch bei HIV-1-infizierten Patienten unter Lamivudin-haltiger antiretroviraler Therapie. M184V-Mutanten weisen in vitro eine stark verminderte Suszeptibilität gegenüber Lamivudin sowie ein reduziertes virales Replikationsvermögen auf.
Resistenz in vivo (Dolutegravir plus Lamivudin)
Kein Teilnehmer, der die CVW-Kriterien (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) gemäss Prüfplan in den gepoolten GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien bis Woche 144 oder in der TANGO Studie bis Woche 144 erfüllte, wies behandlungsbedingte INSTI- oder NRTI-Resistenzsubstitutionen auf.
Kreuz-Resistenz
Virus mit zielgerichteten INSTI-Resistenz-Mutationen: Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegen ein Spektrum von 60 INI-resistenten HI-Viren des Typ 1 mit zielgerichteten Mutationen bestimmt (28 mit einzelnen Substitutionen und 32 mit Doppel- oder Mehrfachsubstitutionen). Die INSTI-Resistenz-vermittelnden Einzelsubstitutionen T66K, I151L und S153Y führten zu einer Abnahme der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als Faktor 2 (Bereich: 2,3- bis 3.6-fach gegenüber der Referenz). Kombinationen der Mehrfachsubstitutionen T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R oder K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 sowie Substitutionen an E138/G140/Q148 führten zu einem Rückgang der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als Faktor 2 (Bereich: 2,5- bis 21-fach gegenüber der Referenz).
Durch M184V-Mutation der Reversen Transkriptase vermittelte Kreuzresistenz: Innerhalb der Klasse der nukleosidischen Inhibitoren kommt es nur eingeschränkt zu Kreuzresistenzen. Zidovudin und Stavudin behalten ihre antiretrovirale Wirksamkeit gegen das Lamivudin-resistente HIV-1. Abacavir und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Wirksamkeit gegen das Lamivudin-resistente HIV-1, wenn dieses ausschliesslich die M184V-Mutation aufweist.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Kreatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Kreatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral-naive Patienten
Die Wirksamkeit von Dovato wurde durch die Ergebnisse aus zwei identischen 148-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudien zum Nachweis der Nichtunterlegenheit (GEMINI-1 [204861] und GEMINI-2 [205543]) belegt. In diesen Studien wurden insgesamt 1433 HIV-1-infizierte, antiretroviral naive Erwachsene behandelt. Die eingeschlossenen Teilnehmer wiesen bei den Voruntersuchungen HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤500'000 Kopien/ml auf ohne Hinweise auf Resistenz-assoziierte Mutationen oder auf eine HBV-Infektion. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten ein Zwei-Medikamenten-Regime aus entweder Dolutegravir plus Lamivudin einmal täglich oder Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination einmal täglich. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war in beiden GEMINI-Studien der Anteil an Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot Algorithmus für die ITT-E-Population).
Bei Studienbeginn waren gemäss der gepoolten Analyse die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 15% waren weiblich, 69% Kaukasier, 9% befanden sich im Stadium 3 nach der CDC-Klassifikation (AIDS), 20% wiesen eine HIV-1-RNA von >100'000 Kopien/ml und 8% eine CD4+-Zellzahl unter 200 Zellen pro mm3 auf; diese Merkmale waren studien- und behandlungsarmübergreifend vergleichbar.
In der primären Woche 48 Analyse der Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 erwies sich Dolutegravir plus Lamivudin der Behandlung mit Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination als nicht unterlegen. Dies bestätigte sich in der gepoolten Analyse, siehe Tabelle 4.
Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung der GEMINI Studien zu Woche 48, 96 und 144 (Snapshot Algorithmus)

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der Einzelstudien überein, für welche der primäre Endpunkt (Unterschied des Anteils von Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml nach 48 Wochen gemäss Snapshot Algorithmus für Dolutegravir plus Lamivudin versus Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination) erreicht wurde. Der korrigierte Unterschied betrug -2,6 (95%-KI: -6,7; 1,5) in GEMINI-1 und -0,7 (95%-KI: -4,3; 2,9) in GEMINI-2, bei einer vorab festgelegten Nichtinferioritätsschwelle von 10%.
† Auf Grundlage einer CMH-stratifizierten, nach den folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren adjustierten Analyse: Plasma HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml vs. >100'000 Kopien/ml) und CD4+-Zellzahl (≤200 Zellen/mm3 vs. >200 Zellen/mm3). Die gepoolte Analyse war ausserdem nach Studie stratifiziert. Die Auswertung erfolgte unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsschwelle von 10%.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe
Die virologischen Resultate nach Baseline CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3) in GEMINI-1 und GEMINI-2 sind in Tabelle 5 gezeigt. In beiden Studien wurden tiefere Ansprechraten (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) beobachtet in Patienten mit Baseline CD4+-Zellzahl ≤200 Zellen/mm3. Diese Ergebnisse wurde unabhängig von der Baseline Plasma HIV-1 RNA gesehen.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse nach Baseline CD4+-Zellzahl in den GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus)

a Mit Ausnahme eines Teilnehmers, der mit DTG + 3TC in GEMINI-1 behandelt wurde und der aufgrund eines bestätigten Verlusts des virologischen Ansprechens abbrechen musste, wurde bei keinem der mit DTG + 3TC behandelten Teilnehmer, der in Woche 48 nicht HIV-1 RNA <50 Kopien/ml aufwies (basierend auf Snapshot-Algorithmus), die Therapie bis Woche 48 aus behandlungsbezogenen Gründen eingestellt. Ein Patient in GEMINI-1, dessen letzte HIV-1-RNA 64'366 Kopien/ml betrug, ging für die Nachuntersuchung verloren.
Der adjustierte mittlere Anstieg der CD4+-T-Zellzahl in Woche 144 betrugt 302 Zellen/mm3 im DTG+3TC-Arm und 300 Zellen/mm3 im DTG+FTC/TDF-Arm.
Virologisch supprimierte Patienten
Die Wirksamkeit von Dovato in HIV-infizierten, antiretroviral therapie-erfahrenen, virologisch supprimierten Patienten wird belegt durch Daten aus einer randomisierten, offenen, multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Nichtunterlegenheit (TANGO [204862]. In dieser Studie wurden insgesamt 741 erwachsene HIV-1 infizierte Patienten behandelt, welche unter einem stabilen suppressiven Tenofoviralafenamid-basierten-Regime (TBR) waren. Die in die Studie eingeschlossenen Teilnehmer hatten zuvor nicht aufgrund eines virologischen Versagens auf ein anderes Regime gewechselt und waren ohne NRTI- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen. Die Teilnehmer wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Dovato einmal täglich oder setzen die Behandlung mit TBR fort. Die Randomisierung war stratifiziert nach Third Agent Klasse zu Baseline (Protease-Inhibitor [PI], Integrase-Inhibitor [INSTI] oder Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor [NNRTI]). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml (kein virologisches Ansprechen) gemäss FDA Snapshot in Woche 48 (Snapshot Algorithmus adjustiert gemäss Stratifikationsfaktoren für die Randomisierung: Baseline Third Agent Klasse [INSTI, PI, NNRT]).
Bei Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 39 Jahre alt, 8% waren weiblich, 21% nicht-kaukasischer Abstammung, 5% befanden sich im Stadium 3 nach der CDC-Klassifikation (AIDS), 98% wiesen eine CD4+-Zellzahl ≥200 Zellen/mm3 auf; diese Merkmale waren vergleichbar zwischen den Studienarmen.
Die Patienten waren im Median 2,8 Jahre (Dovato-Arm) bzw. 2,9 Jahre (TBR-Arm) vor Tag 1 unter antiretroviraler Therapie. Die meisten Teilnehmer waren zu Studienbeginn auf INSTI-basierter TBR 78% im Dovato bzw. 80% im TBR-Arm.
In der primären Woche 48 Analyse war Dovato der TBR nicht unterlegen, wobei <1% der Patienten in beiden Armen ein virologisches Versagen (HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml) basierend auf dem Snapshot-Algorithmus aufwiesen (Tabelle 6).
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung von TANGO zu Woche 48, 96 und 144 (Snapshot Algorithmus)

* Basierend auf einer 8%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der sekundären Analyse ist Dovato in Woche 48 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer, die <50 Kopien/ml Plasma HIV-1 RNA erreichen), weil die untere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz über -8% liegt (Snapshot Algorithmus).
Adjustierte Differenz (95% KI) 0,2 (-3,4, 3,9).
** Basierend auf einer 4%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der primären Analyse ist Dovato in Woche 48, 96 und 144 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer mit Plasma HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml), weil die obere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz weniger als 4% beträgt.
† Basierend auf der CMH-stratifizierten Analyse bereinigt für Baseline Third Agent Klasse (PI, NNRTI, INSTI).
N = Anzahl Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe, TBR = Tenofoviralafenamid-basiertes Regimen; INSTI = Integrase Inhibitor; NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverse Transkriptase Inhibitor; PI = Protease Inhibitor
Die Behandlungsergebnisse in den Behandlungsarmen zu Woche 48 waren über den Stratifizierungsfaktor, die Core Agent-Substanzklasse zu Studienbeginn und in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, der CD4+-Zellzahl zu Baseline, dem CDC-Stadium der HIV-Erkrankung und Ländern vergleichbar. Die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl zu Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert betrug 22,5 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf Dolutegravir/Lamivudin umgestellt wurden und 11,0 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf einem TBR blieben.
Die mediane Veränderung der CD4+ T-Zellzahl in Woche 144 gegenüber dem Ausgangswert betrug 36 Zellen/mm3 im Dovato-Arm und 35 Zellen/mm3 im TBR-Arm.
Kinder
Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine klinischen Studien mit Dovato durchgeführt.

Pharmakokinetik

Bei Nüchternverabreichung wurde bezüglich AUC und Cmax zwischen der Dovato Tablette und der Koadministration von Dolutegravir 50 mg und Lamivudin 300 mg eine Bioäquivalenz für Dolutegravir erreicht.
Bei Nüchternverabreichung bestand zwischen der Dovato Tablette und der Koadministration von Lamivudin 300 mg mit Dolutegravir 50 mg eine Bioäquivalenz bezüglich der AUC von Lamivudin. Die Cmax von Lamivudin war bei der Dovato Tablette um 32% höher als bei Lamivudin 300 mg in Koadministration mit Dolutegravir 50 mg. Die höhere Cmax von Lamivudin, die Unterschiede hinsichtlich der Resorptionsraten, nicht jedoch des Resorptionsumfangs widerspiegelt, hat auf Grundlage historischer Daten für die klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei höheren Lamivudin-Dosen/-Expositionen keinen relevanten Einfluss auf die Patientensicherheit oder die antivirale Wirksamkeit.
Absorption
Dolutegravir und Lamivudin werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Dolutegravir wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von oralem Lamivudin liegt bei Erwachsenen zwischen 80 und 85%. Für Dovato beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (tmax) bei Nüchternverabreichung im Median 2,5 Stunden für Dolutegravir und 1,0 Stunden für Lamivudin.
Nach mehrfachen oralen Dosen von Dolutegravir 50 mg einmal täglich liegen im Gleichgewicht (Steady-State) die geschätzten pharmakokinetischen Parameter (geometrisches Mittel) bei 53,6 µg.h/ml für die AUC24, 3,67 µg/ml für die Cmax und 1,11 µg/ml für die C24.
Nach wiederholter oraler Verabreichung von 300 mg Lamivudin einmal täglich über sieben Tage beträgt die mittlere Steady-State Cmax 2,04 µg/ml und die mittlere AUC24 8,87 µg.h/ml.
Nahrungseinfluss
Die Verabreichung der Dovato Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu einer Erhöhung der AUC und der Cmax von Dolutegravir um 33% bzw. 21% und senkte die Cmax von Lamivudin um 30% im Vergleich zur Nüchternverabreichung. Die AUC von Lamivudin blieb von einer fettreichen Mahlzeit unbeeinflusst. Diese Änderungen werden als klinisch nicht relevant angesehen. Dovato kann unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht werden.
Distribution
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Dolutegravir (nach oraler Verabreichung) beträgt 17 bis 20 l in HIV-1 Patienten, basierend auf einer populationskinetischen Analyse.
Aus Studien nach intravenöser Anwendung ist bekannt, dass das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen für Lamivudin 1,3 l/kg beträgt.
Basierend auf Ergebnissen von in-vitro-Untersuchungen weist Dolutegravir eine hohe Plasmaproteinbindung auf (ca. 99,3%). Die Plasmaproteinbindung von Dolutegravir war konzentrationsunabhängig. Das Konzentrationsverhältnis Gesamtblut zu Plasma der Arzneistoff-bezogenen Radioaktivität lag im Mittel zwischen 0,441 und 0,535, was darauf hinweist, dass die Bindung der Radioaktivität an zelluläre Blutbestandteile minimal ist. Die ungebundene Fraktion von Dolutegravir im Plasma liegt bei Gesunden bei ca. 0,2 bis 1,1%, bei Personen mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei ca. 0,4 bis 0,5%, bei Personen mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei 0,8 bis 1,0% und bei HIV-1-infizierten Patienten bei 0,5%.
Lamivudin hat im therapeutischen Dosierungsbereich eine lineare Pharmakokinetik und bindet sich wenig an Plasmaproteine (unter 36%).
Dolutegravir und Lamivudin sind in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisbar. Bei 12 therapienaiven Probanden, die 16 Wochen lang ein Regime mit Dolutegravir plus Abacavir/Lamivudin erhielten, betrug die Dolutegravir-Konzentration in der CSF durchschnittlich 15,4 ng/ml in der Woche 2 und 12,6 ng/ml in der Woche 16, wobei die Werte im Bereich zwischen 3,7 und 23,2 ng/ml lagen (vergleichbar zur Plasmakonzentration der ungebundenen Substanz). Das Konzentrationsverhältnis von Dolutegravir zwischen CSF und Plasma lag zwischen 0,11 und 2,04%. Die Dolutegravir-Konzentrationen in der CSF überstiegen den IC50-Wert und erklären damit den medianen Rückgang der HIV-1-RNA in der CSF von 2,2 log nach zwei Behandlungswochen und von 3,4 log nach 16 Wochen (siehe Eigenschaften/Wirkungen).
2 bis 4 Stunden nach oraler Verabreichung betrug das durchschnittliche Verhältnis der Lamivudin-Konzentration in der CSF zu der im Serum ungefähr 12%. Das genaue Ausmass der ZNS-Penetration von Lamivudin und seine Korrelation mit einer klinischen Wirksamkeit sind nicht bekannt.
Dolutegravir ist im weiblichen und männlichen Genitaltrakt nachweisbar. Die AUC betrug in der zervikovaginalen Flüssigkeit sowie im Zervikal- und Vaginalgewebe im Steady-State 6 bis 10% des Plasmawerts. Im Sperma betrug die AUC 7% und im Rektalgewebe 17% der Plasmawerte im Steady-State.
Metabolismus
Dolutegravir wird hauptsächlich über UGT1A1 metabolisiert, ein kleiner Anteil über CYP3A (9,7% der gesamten verabreichten Dosis in einer Massenbilanzstudie beim Menschen). Dolutegravir ist die im Plasma überwiegend zirkulierende Verbindung; die renale Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs ist gering (<1% der Dosis). 53% der gesamten oralen Dosis werden unverändert mit den Fäzes ausgeschieden. In welchem Umfang es sich dabei um nicht absorbierten Wirkstoff oder um das auf dem biliären Wege ausgeschiedene Glucuronidatkonjugat handelt, das im Darmlumen weiter zur Muttersubstanz abgebaut werden kann, ist nicht bekannt. 31% der gesamten oralen Dosis werden im Urin ausgeschieden und setzen sich zusammen aus dem Ether-Glucuronid von Dolutegravir (18,9% der Gesamtdosis), dem N-Dealkylierungsmetaboliten (3,6% der Gesamtdosis) und einem aus der Oxidation am Benzyl-Kohlenstoff hervorgehenden Metaboliten (3,0% der Gesamtdosis).
Die Metabolisierung spielt bei der Elimination von Lamivudin eine untergeordnete Rolle. Lamivudin wird vor allem in unveränderter Form renal ausgeschieden.
Elimination
Dolutegravir weist eine terminale Halbwertszeit von ~14 Stunden und eine scheinbare orale Clearance (CL/F) von 1 l/h in HIV-1 Patienten auf, basierend auf einer populationskinetischen Auswertung. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Lamivudin beträgt 13-19 Stunden. Bei Patienten, die einmal täglich Lamivudin 300 mg erhielten, betrug die terminale Halbwertszeit des intrazellulären Lamivudintriphosphates 16 bis 19 Stunden. Die durchschnittliche systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,32 l/h/kg und beruht vorwiegend auf der renalen Clearance (zu mehr als 70%) über das Transportsystem für organische Kationen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder
In einer pädiatrischen Studie mit 23 antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 12 bis 18 Jahren) wurde die Pharmakokinetik von Dolutegravir bei zehn Kindern untersucht. Die Studie zeigte, dass Dolutegravir in der Dosierung 50 mg einmal täglich bei pädiatrischen Patienten zu einer vergleichbaren Dolutegravir-Exposition führt wie bei Erwachsenen mit 50 mg einmal täglich.
Es sind nur beschränkte Daten verfügbar zu Jugendlichen, die eine tägliche Dosis von 300 mg Lamivudin erhalten haben. Die pharmakokinetischen Parameter sind mit denen vergleichbar, die für Erwachsene berichtet wurden.
Ältere Patienten
Aus der populationspharmakokinetischen Analyse für Dolutegravir mit Daten von HIV-1-infizierten Erwachsenen geht kein relevanter Einfluss des Alters auf die Dolutegravir-Exposition hervor.
Zu Personen über 65 Jahren liegen nur beschränkte pharmakokinetische Daten für Dolutegravir und Lamivudin vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Pharmakokinetische Daten sind für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir und Lamivudin erhoben worden.
Dovato sollte bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min nicht verwendet werden, da bei diesen Patienten zwar keine Anpassung der Dolutegravir-Dosis, wohl aber eine Anpassung der Lamivudin-Dosis erforderlich ist. Zur Behandlung dieser Patienten sollten daher die separaten Präparate mit den einzelnen Wirkstoffen verwendet werden.
Studien zu Lamivudin zeigen, dass bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung die Plasmakonzentrationen (AUC) aufgrund der reduzierten Clearance erhöht sind. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 49 ml/min, die Dovato erhalten, kann die Lamivudin-Exposition (AUC) 1,6- bis 3,3-fach höher sein als bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min (siehe Dosierung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Die Elimination des unveränderten Wirkstoffs über die Niere ist als Ausscheidungsweg von Dolutegravir von geringer Bedeutung. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr <30 ml/min) durchgeführt. Die Dolutegravir-Exposition war um ca. 40% verringert in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, verglichen mit entsprechenden nierengesunden Personen. Der genaue Mechanismus für diese Verringerung ist nicht bekannt. Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Bei dialysepflichtigen Patienten wurde Dolutegravir nicht untersucht.
Eingeschränkte Leberfunktion
Pharmakokinetische Daten für die einzelnen Bestandteile Dolutegravir und Lamivudin sind erhoben worden.
Daten zu Lamivudin bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und Daten zu Dolutegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörungen zeigen, dass die Pharmakokinetik durch die Leberfunktionsstörung nicht signifikant beeinflusst wird.
Dolutegravir wird in erster Linie über die Leber metabolisiert und ausgeschieden. In einer Studie wurden 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium B) mit 8 entsprechenden lebergesunden Kontrollpersonen verglichen. Die Exposition gegenüber Dolutegravir nach Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg war bei beiden Gruppen ähnlich.
Der Einfluss einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir wurde nicht untersucht.
Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen
Hinweise darauf, dass häufig auftretende Polymorphismen von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen sich in klinisch relevantem Masse auf die Pharmakokinetik von Dolutegravir auswirken, liegen nicht vor. In einer Meta-Analyse pharmakogenomischer Daten (aus klinischen Studien) hatten gesunde Probanden mit UGT1A1-Genotypen, die zu einem langsamen Dolutegravir-Metabolismus führen (n = 7), eine um 32% geringere Dolutegravir-Clearance und eine um 46% höhere AUC als Personen mit Genotypen, die mit einem normalen UGT1A1-vermittelten Metabolismus assoziiert sind (n = 41). Polymorphismen von CYP3A4, CYP3A5 und NR1I2 waren nicht mit Unterschieden der Pharmakokinetik von Dolutegravir assoziiert.
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen klinisch relevanten Einfluss des Geschlechts auf die Exposition gegenüber Dolutegravir.
Zwischen Männern und Frauen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Lamivudin beobachtet.
Ethnische Zugehörigkeit
Es konnte kein klinisch relevanter Einfluss der ethnischen Abstammung auf die Dolutegravir-Exposition festgestellt werden in populationspharmakokinetischen Analysen.
Koinfektion mit dem Hepatitis-B- oder dem Hepatitis-C-Virus
Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab keinen klinisch relevanten Einfluss einer Koinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus auf die Dolutegravir-Exposition. Zu Personen mit Hepatitis-B-Koinfektion liegen nur beschränkte Daten vor (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Schwangerschaft
Die Pharmakokinetik von Lamivudin ist bei Schwangeren ähnlich wie bei nicht schwangeren erwachsenen Frauen und bei Männern. Entsprechend der passiven Plazentagängigkeit von Lamivudin waren beim Menschen die Lamivudin-Konzentrationen bei der Geburt im kindlichen Serum ähnlich wie im mütterlichen und Nabelschnurserum.
Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zur Anwendung von Dolutegravir in der Schwangerschaft vor.

Präklinische Daten

Mit Dovato wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen vorhanden.
Dolutegravir
Allgemeine Toxizität
Die Wirkung einer täglichen Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf den oralen Verabreichungsweg zurückzuführen ist, bilden die Messgrössen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Toxizitätsform. Der NOAEL für die 38-Wochen Affen-Toxizitätsstudie (15mg/kg/Tag) entspricht dem 15-Fachen der mg/kg äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit einem Gewicht von 50 kg) und dem 5-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer Dosis von 50 mg 1x täglich. Gastrointestinale Toxizität bei Tieren führte nicht zu einem erhöhten Risiko für klinische Nebenwirkungen bei DTG-Dosen von 50 mg 1x täglich.
Mutagenität und Karzinogenität
Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren als nicht mutagen oder klastogen erwiesen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten hat sich Dolutegravir als nicht karzinogen erwiesen bei Expositionen, die etwa dem 17- bis 20-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.
Reproduktionstoxizität
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis 17 der Gestation in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 37.9-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir ab Tag 6 bis 18 der Gestation an trächtige Kaninchen in Dosen bis 1000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0.56-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Diese Dosis ging mit maternaler Toxizität einher (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme). Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 33-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg BID), keinen Effekt auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Es wurde gezeigt, dass Dolutegravir in die Muttermilch ausgeschieden wird und die Plazenta passiert. Das Verteilungsverhältnis Gewebe: Plasma in Föten war höher als in Muttertieren.
Juvenile Toxizität
In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir kann durch eine Reduktion der Dolutegravir Clearance bei den Jungtieren erklärt werden.
Lamivudin
Allgemeine Toxizität
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. Die beobachteten Änderungen der klinisch relevanten Parameter waren eine Verminderung der Erythrozytenzahl und Neutropenie.
Mutagenität und Karzinogenität
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigt jedoch, wie viele Nukleosid-Analoga, eine In-vitro-Aktivität in Säugetiertests, z.B. im Maus-Lymphom-Assay. Dies steht im Einklang mit der bekannten Wirkung anderer Nukleosid-Analoga. Zwei In-vivo-Mikronukleustests an der Ratte mit Lamivudin fielen negativ aus. Lamivudin zeigte keine genotoxische Wirkung in weiteren In-vivo-Studien an der Ratte (Metaphasenanalyse von Knochenmark und Test auf ausserplanmässige DNA-Synthese). Die Ergebnisse von Langzeit-Karzinogenitätsstudien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potenzial bei Expositionen, die etwa dem 12- bis 72-Fachen der klinischen Plasmaspiegel entsprachen.
Reproduktionstoxizität
Lamivudin wirkte in tierexperimentellen Studien nicht teratogen; beim Kaninchen ergaben sich jedoch Hinweise auf einen Anstieg der frühembryonalen Verluste bei Expositionen, die vergleichbar waren mit der beim Menschen erreichten. Bei der Ratte konnten dagegen bei Expositionen, die ungefähr dem 32-Fachen der klinischen Exposition (bezogen auf die Cmax) entsprachen, keine Hinweise auf Embryonenverluste festgestellt werden.
Lamivudin erwies sich in tierexperimentellen Studien als plazentagängig.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Die Tabletten sind nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Zulassungsnummer

67313 (Swissmedic).

Packungen

Dovato: 30 Filmtabletten in wieder verschliessbarem, kindersicherem Kunststoffbehälter (A)
Dovato: 30 Filmtabletten in kindersicherer Blisterpackung (A)

Zulassungsinhaberin

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Stand der Information

April 2024