Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AR25
Wirkungsmechanismus
Dolutegravir hemmt die HIV-Integrase, indem es an das aktive Zentrum der Integrase bindet und den für den Replikationszyklus des HI-Virus essenziellen Strangtransfer und damit die Integration der retroviralen Desoxyribonukleinsäure (DNA) hemmt.
Biochemische Strangtransfer-Assays mit gereinigter HIV-1-Integrase und aufbereiteter Substrat-DNA ergaben IC50-Werte von 2,7 nM bzw. 12,6 nM. In vitro dissoziiert Dolutegravir langsam vom aktiven Zentrum des Wild-Typ-Integrase-DNA-Komplexes (t½ = 71 Stunden).
Lamivudin ist ein NRTI und ein potenter, selektiver Inhibitor von HIV-1 und HIV-2. Lamivudin wird sequenziell durch intrazelluläre Kinasen zum entsprechenden Triphosphat (TP) metabolisiert. Lamivudin-TP ist Substrat und kompetitiver Hemmer der Reversen Transkriptase (RT) von HI-Viren. Seine hauptsächliche antivirale Aktivität entfaltet es jedoch durch den Einbau der Monophosphat-Form in die virale DNA-Kette, was zu einem Kettenabbruch führt. Lamivudin-Triphosphat zeigt eine signifikant geringere Affinität zu den DNA-Polymerasen der Wirtszellen.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in Zellkulturen
Dolutegravir hat an peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) und MT-4-Zellen eine antivirale Wirkung gegen Laborstämme des Wildtyp-HIV-1 gezeigt, mit zur 50%igen Reduktion der viralen Replikation erforderlichen Konzentrationen (EC50) von durchschnittlich 0,5 nM (0,21 ng pro ml) bis 2,1 nM (0,85 ng pro ml).
In einem Test zur Ermittlung der Suszeptibilität der viralen Integrase, in dem die für die Integrase kodierenden Regionen von 13 klinisch unterschiedlichen Subtyp-B-Isolaten verwendet wurden, zeigte Dolutegravir eine gegenüber Referenz-Laborstämmen vergleichbare antivirale Wirkstärke, mit einem mittleren EC50-Wert von 0,52 nM. Beim Test in PBMC-Assays gegen ein Panel von 24 klinischen HIV-1-Isolaten (Gruppe M [Subtypen A, B, C, D, E, F und G] und Gruppe O) sowie 3 klinische HIV-2-Isolate betrug das geometrische EC50-Mittel für die HIV-1-Isolate 0,20 nM (Bereich: 0,02 bis 2,14 nM) und für die HIV-2-Isolate 0,18 nM (Bereich: 0,09 bis 0,61 nM).
Die antivirale Wirksamkeit von Lamivudin gegen HIV-1 wurde mithilfe von Standard-Suszeptibilitätstests an einer Reihe von Zelllinien untersucht, unter anderem an Monozyten und PMBCs. Die EC50-Werte reichten dabei von 0,003 bis 15 μM. Die EC50-Werte von Lamivudin lagen bei PBMCs gegen unterschiedliche HIV-1-Subtypen (A–G) zwischen 0,001 und 0,120 μM und gegen HIV-2-Isolate zwischen 0,003 und 0,120 μM.
Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiviralen Wirkstoffen
Keine Arzneimittel mit inhärenter Anti-HIV-Wirksamkeit verhielten sich antagonistisch zu Dolutegravir (In-vitro-Studien wurden durchgeführt im Checkerboard Format für die Kombination mit Stavudin, Abacavir, Efavirenz, Nevirapin, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtid, Maraviroc, Adefovir und Raltegravir). Auch antivirale Wirkstoffe ohne spezifische Wirkung gegen HIV (Ribavirin) hatten keinen erkennbaren Einfluss auf die Wirksamkeit von Dolutegravir.
Keine antagonistischen Effekte wurden in vitro gesehen mit Lamivudin und anderen antiretroviralen Substanzen (getestete Substanzen: Abacavir, Didanosin, Nevirapin, Zalcitabin und Zidovudin).
Wirkung von humanem Serum und Serumproteinen
In-vitro-Untersuchungen an PBMCs ergaben eine Verschiebung der EC50 von Dolutegravir in Gegenwart von 100% Humanserum um den Faktor 75 (Extrapolationsmethode) sowie eine geschätzte proteinadjustierte EC90 (PA-EC90) von 64 ng/ml. Lamivudin weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik auf, bei geringer Plasmaproteinbindung (<36%).
Resistenz in vitro und in vivo (Dolutegravir)
Gegen Dolutegravir hochresistente Viren wurden bei der Passage von Stamm IIIB über 112 Tage nicht beobachtet, bei einem maximalen Fold Change (FC) von 4,1 bei den passagierten resistenten Viruspopulationen mit Substitutionen an den konservierten IN-Positionen S153Y und S153F. In Studien bei therapienaiven Patienten wurden unter Dolutegravir 50 mg einmal täglich keine Stämme mit INI-Resistenz-vermittelnden Mutationen isoliert.
Wurde der Wildtyp-HIV-1-Stamm NL432 unter Dolutegravir passagiert, wurden an Tag 56 E92Q (FC der passagierten Viruspopulation: 3,1) und G193E Substitutionen (FC der passagierten Viruspopulation: 3,2) beobachtet. Weitere Passage der Wildtyp-Virussubtypen B, C und A/G in Gegenwart von Dolutegravir selektierte für G118R (zielgerichtete Mutante, FC 10), S153T und R263K (zielgerichtete Mutante, FC = 1.5).
Resistenz in vitro und in vivo (Lamivudin)
An der Resistenz von HIV-1 gegen Lamivudin ist die Entwicklung einer M184I- oder M184V-Aminosäuresubstitution nahe dem aktiven Zentrum der viralen RT beteiligt. Diese Variante entsteht sowohl bei der In-vitro-Selektion als auch bei HIV-1-infizierten Patienten unter Lamivudin-haltiger antiretroviraler Therapie. M184V-Mutanten weisen in vitro eine stark verminderte Suszeptibilität gegenüber Lamivudin sowie ein reduziertes virales Replikationsvermögen auf.
Resistenz in vivo (Dolutegravir plus Lamivudin)
Kein Teilnehmer, der die CVW-Kriterien (confirmed virologic withdrawal [CVW] criteria) gemäss Prüfplan in den gepoolten GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien bis Woche 144 oder in der TANGO Studie bis Woche 144 erfüllte, wies behandlungsbedingte INSTI- oder NRTI-Resistenzsubstitutionen auf.
Kreuz-Resistenz
Virus mit zielgerichteten INSTI-Resistenz-Mutationen: Die Aktivität von Dolutegravir wurde gegen ein Spektrum von 60 INI-resistenten HI-Viren des Typ 1 mit zielgerichteten Mutationen bestimmt (28 mit einzelnen Substitutionen und 32 mit Doppel- oder Mehrfachsubstitutionen). Die INSTI-Resistenz-vermittelnden Einzelsubstitutionen T66K, I151L und S153Y führten zu einer Abnahme der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als Faktor 2 (Bereich: 2,3- bis 3.6-fach gegenüber der Referenz). Kombinationen der Mehrfachsubstitutionen T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R oder K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 sowie Substitutionen an E138/G140/Q148 führten zu einem Rückgang der Dolutegravir-Empfindlichkeit um mehr als Faktor 2 (Bereich: 2,5- bis 21-fach gegenüber der Referenz).
Durch M184V-Mutation der Reversen Transkriptase vermittelte Kreuzresistenz: Innerhalb der Klasse der nukleosidischen Inhibitoren kommt es nur eingeschränkt zu Kreuzresistenzen. Zidovudin und Stavudin behalten ihre antiretrovirale Wirksamkeit gegen das Lamivudin-resistente HIV-1. Abacavir und Tenofovir behalten ihre antiretrovirale Wirksamkeit gegen das Lamivudin-resistente HIV-1, wenn dieses ausschliesslich die M184V-Mutation aufweist.
Einfluss auf das Elektrokardiogramm
In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie erhielten 42 gesunde Probanden orale Einzeldosen von Placebo, Dolutegravir 250 mg Suspension (Expositionen von ca. dem 3-Fachen der 50 mg Dosis einmal täglich im Steady-State) und Moxifloxacin (400 mg, aktive Kontrolle) in zufälliger Reihenfolge. Dolutegravir führte im Zeitraum von 24 Stunden nach der Verabreichung nicht zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Nach Adjustierung für Ausgangswert und Placebo betrug die höchste mittlere QTc-Änderung basierend auf der Fridericia-Korrekturmethode (QTcF) 1,99 ms (einseitiges oberes 95%-CI: 4,53 ms).
Für Lamivudin wurden keine ähnlichen Studien durchgeführt.
Auswirkungen auf die Nierenfunktion
Der Einfluss von Dolutegravir auf die Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl), die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) (unter Verwendung von Iohexol) und den effektiven renalen Plasmafluss (ERPF) (unter Verwendung von p-Aminohippurat) wurde in einer offenen, randomisierten, dreiarmigen, Placebo-kontrollierten Parallelgruppenstudie an 37 gesunden Probanden untersucht, die 14 Tage lang entweder Dolutegravir 50 mg einmal täglich (n = 12), 50 mg zweimal täglich (n = 13) oder Placebo einmal täglich (n = 12) erhielten. Unter Dolutegravir wurde ein geringfügiger Rückgang der CrCl in der ersten Behandlungswoche beobachtet, wie er auch in klinischen Studien gesehen wurde. Keine der beiden Dosierungen von Dolutegravir wirkte sich signifikant auf die GFR oder den ERPF aus. Diese Daten stützen Ergebnissen von In-vitro-Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass die geringfügigen in klinischen Studien beobachteten Kreatinin-Erhöhungen durch eine nichtpathologische Hemmung des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) in den proximalen Tubuli, der für die tubuläre Sekretion von Kreatinin verantwortlich ist, bedingt sind.
Klinische Wirksamkeit
Antiretroviral-naive Patienten
Die Wirksamkeit von Dovato wurde durch die Ergebnisse aus zwei identischen 148-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudien zum Nachweis der Nichtunterlegenheit (GEMINI-1 [204861] und GEMINI-2 [205543]) belegt. In diesen Studien wurden insgesamt 1433 HIV-1-infizierte, antiretroviral naive Erwachsene behandelt. Die eingeschlossenen Teilnehmer wiesen bei den Voruntersuchungen HIV-1-RNA von 1000 Kopien/ml bis ≤500'000 Kopien/ml auf ohne Hinweise auf Resistenz-assoziierte Mutationen oder auf eine HBV-Infektion. Die Teilnehmer wurden randomisiert und erhielten ein Zwei-Medikamenten-Regime aus entweder Dolutegravir plus Lamivudin einmal täglich oder Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination einmal täglich. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war in beiden GEMINI-Studien der Anteil an Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml in Woche 48 (Snapshot Algorithmus für die ITT-E-Population).
Bei Studienbeginn waren gemäss der gepoolten Analyse die Teilnehmer im Median 33 Jahre alt, 15% waren weiblich, 69% Kaukasier, 9% befanden sich im Stadium 3 nach der CDC-Klassifikation (AIDS), 20% wiesen eine HIV-1-RNA von >100'000 Kopien/ml und 8% eine CD4+-Zellzahl unter 200 Zellen pro mm3 auf; diese Merkmale waren studien- und behandlungsarmübergreifend vergleichbar.
In der primären Woche 48 Analyse der Studien GEMINI-1 und GEMINI-2 erwies sich Dolutegravir plus Lamivudin der Behandlung mit Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination als nicht unterlegen. Dies bestätigte sich in der gepoolten Analyse, siehe Tabelle 4.
Tabelle 4: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung der GEMINI Studien zu Woche 48, 96 und 144 (Snapshot Algorithmus)

* Die Ergebnisse der gepoolten Analyse stimmen mit denen der Einzelstudien überein, für welche der primäre Endpunkt (Unterschied des Anteils von Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA von <50 Kopien/ml nach 48 Wochen gemäss Snapshot Algorithmus für Dolutegravir plus Lamivudin versus Dolutegravir plus Tenofovir/Emtricitabin-Fixdosiskombination) erreicht wurde. Der korrigierte Unterschied betrug -2,6 (95%-KI: -6,7; 1,5) in GEMINI-1 und -0,7 (95%-KI: -4,3; 2,9) in GEMINI-2, bei einer vorab festgelegten Nichtinferioritätsschwelle von 10%.
† Auf Grundlage einer CMH-stratifizierten, nach den folgenden Baseline-Stratifizierungsfaktoren adjustierten Analyse: Plasma HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml vs. >100'000 Kopien/ml) und CD4+-Zellzahl (≤200 Zellen/mm3 vs. >200 Zellen/mm3). Die gepoolte Analyse war ausserdem nach Studie stratifiziert. Die Auswertung erfolgte unter Verwendung einer Nichtunterlegenheitsschwelle von 10%.
N = Anzahl Patienten in jeder Behandlungsgruppe
Die virologischen Resultate nach Baseline CD4+-Zellzahl (Zellen/mm3) in GEMINI-1 und GEMINI-2 sind in Tabelle 5 gezeigt. In beiden Studien wurden tiefere Ansprechraten (HIV-1 RNA <50 Kopien/ml) beobachtet in Patienten mit Baseline CD4+-Zellzahl ≤200 Zellen/mm3. Diese Ergebnisse wurde unabhängig von der Baseline Plasma HIV-1 RNA gesehen.
Tabelle 5: Virologische Ergebnisse nach Baseline CD4+-Zellzahl in den GEMINI-1 und GEMINI-2 Studien zu Woche 48 (Snapshot Algorithmus)

a Mit Ausnahme eines Teilnehmers, der mit DTG + 3TC in GEMINI-1 behandelt wurde und der aufgrund eines bestätigten Verlusts des virologischen Ansprechens abbrechen musste, wurde bei keinem der mit DTG + 3TC behandelten Teilnehmer, der in Woche 48 nicht HIV-1 RNA <50 Kopien/ml aufwies (basierend auf Snapshot-Algorithmus), die Therapie bis Woche 48 aus behandlungsbezogenen Gründen eingestellt. Ein Patient in GEMINI-1, dessen letzte HIV-1-RNA 64'366 Kopien/ml betrug, ging für die Nachuntersuchung verloren.
Der adjustierte mittlere Anstieg der CD4+-T-Zellzahl in Woche 144 betrugt 302 Zellen/mm3 im DTG+3TC-Arm und 300 Zellen/mm3 im DTG+FTC/TDF-Arm.
Virologisch supprimierte Patienten
Die Wirksamkeit von Dovato in HIV-infizierten, antiretroviral therapie-erfahrenen, virologisch supprimierten Patienten wird belegt durch Daten aus einer randomisierten, offenen, multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Nichtunterlegenheit (TANGO [204862]. In dieser Studie wurden insgesamt 741 erwachsene HIV-1 infizierte Patienten behandelt, welche unter einem stabilen suppressiven Tenofoviralafenamid-basierten-Regime (TBR) waren. Die in die Studie eingeschlossenen Teilnehmer hatten zuvor nicht aufgrund eines virologischen Versagens auf ein anderes Regime gewechselt und waren ohne NRTI- oder INSTI-Resistenz-assoziierte Mutationen. Die Teilnehmer wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Dovato einmal täglich oder setzen die Behandlung mit TBR fort. Die Randomisierung war stratifiziert nach Third Agent Klasse zu Baseline (Protease-Inhibitor [PI], Integrase-Inhibitor [INSTI] oder Nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor [NNRTI]). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Teilnehmern mit einer HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml (kein virologisches Ansprechen) gemäss FDA Snapshot in Woche 48 (Snapshot Algorithmus adjustiert gemäss Stratifikationsfaktoren für die Randomisierung: Baseline Third Agent Klasse [INSTI, PI, NNRT]).
Bei Studienbeginn waren die Teilnehmer im Median 39 Jahre alt, 8% waren weiblich, 21% nicht-kaukasischer Abstammung, 5% befanden sich im Stadium 3 nach der CDC-Klassifikation (AIDS), 98% wiesen eine CD4+-Zellzahl ≥200 Zellen/mm3 auf; diese Merkmale waren vergleichbar zwischen den Studienarmen.
Die Patienten waren im Median 2,8 Jahre (Dovato-Arm) bzw. 2,9 Jahre (TBR-Arm) vor Tag 1 unter antiretroviraler Therapie. Die meisten Teilnehmer waren zu Studienbeginn auf INSTI-basierter TBR 78% im Dovato bzw. 80% im TBR-Arm.
In der primären Woche 48 Analyse war Dovato der TBR nicht unterlegen, wobei <1% der Patienten in beiden Armen ein virologisches Versagen (HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml) basierend auf dem Snapshot-Algorithmus aufwiesen (Tabelle 6).
Tabelle 6: Virologische Ergebnisse der randomisierten Behandlung von TANGO zu Woche 48, 96 und 144 (Snapshot Algorithmus)

* Basierend auf einer 8%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der sekundären Analyse ist Dovato in Woche 48 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer, die <50 Kopien/ml Plasma HIV-1 RNA erreichen), weil die untere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz über -8% liegt (Snapshot Algorithmus).
Adjustierte Differenz (95% KI) 0,2 (-3,4, 3,9).
** Basierend auf einer 4%-igen Nichtunterlegenheitsgrenze in der primären Analyse ist Dovato in Woche 48, 96 und 144 TBR nicht unterlegen (Anteil der Teilnehmer mit Plasma HIV-1 RNA ≥50 Kopien/ml), weil die obere Grenze des 95% KI für die adjustierte Behandlungsdifferenz weniger als 4% beträgt.
† Basierend auf der CMH-stratifizierten Analyse bereinigt für Baseline Third Agent Klasse (PI, NNRTI, INSTI).
N = Anzahl Teilnehmer in jeder Behandlungsgruppe, TBR = Tenofoviralafenamid-basiertes Regimen; INSTI = Integrase Inhibitor; NNRTI = Nicht-nukleosidischer Reverse Transkriptase Inhibitor; PI = Protease Inhibitor
Die Behandlungsergebnisse in den Behandlungsarmen zu Woche 48 waren über den Stratifizierungsfaktor, die Core Agent-Substanzklasse zu Studienbeginn und in den Subgruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, der CD4+-Zellzahl zu Baseline, dem CDC-Stadium der HIV-Erkrankung und Ländern vergleichbar. Die mediane Veränderung der CD4+-Zellzahl zu Woche 48 gegenüber dem Ausgangswert betrug 22,5 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf Dolutegravir/Lamivudin umgestellt wurden und 11,0 Zellen pro mm3 bei Patienten, die auf einem TBR blieben.
Die mediane Veränderung der CD4+ T-Zellzahl in Woche 144 gegenüber dem Ausgangswert betrug 36 Zellen/mm3 im Dovato-Arm und 35 Zellen/mm3 im TBR-Arm.
Kinder
Bei Kindern und Jugendlichen wurden keine klinischen Studien mit Dovato durchgeführt.