Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei Patienten ab 12 Jahren unter Lumacaftor/Ivacaftor in den gepoolten placebokontrollierten Phase-3-Studien auftraten, waren Dyspnoe (14,0 % versus 7,8 % unter Placebo), Diarrhoe (11,0 % versus 8,4 % unter Placebo) und Übelkeit (10,2 % versus 7,6 % unter Placebo).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 0,5 % der Patienten auftraten, waren hepatobiliäre Ereignisse, z. B. erhöhte Transaminasenwerte, cholestatische Hepatitis und hepatische Enzephalopathie.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Unerwünschte Wirkungen, die in den 24-wöchigen, placebokontrollierten Phase-3-Studien (Studie 1 und 2) bei Patienten ab 12 Jahren und in einer 24-wöchigen, placebokontrollierten Studie an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7), die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen sind, festgestellt wurden, sind in Tabelle 4 dargestellt und nach Systemorganklasse, Häufigkeit und unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die bei Ivacaftor allein beobachteten unerwünschten Wirkungen sind ebenfalls in Tabelle 4 aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach der Häufigkeit entsprechend der MedDRA-Klassifikation angeordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000, < 1/100), selten (≥ 1/10’000, < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Bei Patienten in klinischen Studien mit Ivacaftor-Monotherapie (einem Bestandteil von Orkambi) beobachtete unerwünschte Wirkungen und deren Häufigkeit.
† 1 Patient von 738
‡ 2 Patienten von 738
Die Sicherheitsdaten von 1029 Patienten ab 12 Jahren, die homozygot für die F508del-Mutation im CFTR-Gen waren und in der Rollover-Langzeitstudie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit (Studie 3) für bis zu weitere 96 Wochen mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelt wurden, waren ähnlich denen der 24wöchigen, placebokontrollierten Studien (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Hepatobiliäre Ereignisse
Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz maximaler Transaminasespiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 resp. > 3 x ULN bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 0,8 %, 2,0 % resp. 5,2 % und bei placebobehandelten Patienten 0,5 %, 1,9 % resp. 5,1 %. Die Inzidenz Transaminasebezogener unerwünschter Wirkungen betrug 5,1 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und 4,6 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Sieben Patienten, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, hatten schwerwiegende Leberassoziierte unerwünschte Ereignisse mit einem Transaminasenanstieg, davon drei mit einem gleichzeitigen Anstieg des Gesamtbilirubinspiegels. Nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor kehrten bei allen Patienten die Leberwerte zu den Ausgangswerten zurück oder verbesserten sich erheblich (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Unter den sieben Patienten mit bereits bestehender Zirrhose und/oder portaler Hypertension, die in den placebokontrollierten Phase-3-Studien Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, war bei einem Patienten eine Verschlechterung der Leberfunktion mit erhöhten ALT-, AST- und Bilirubinwerten sowie hepatischer Enzephalopathie zu beobachten. Das Ereignis trat innerhalb von 5 Tagen nach Beginn der Behandlung auf und bildete sich nach Absetzen von Lumacaftor/Ivacaftor wieder zurück (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Bei CF-Patienten mit vorbestehender Leberzirrhose und portaler Hypertension, die Lumacaftor/Ivacaftor erhielten, wurde nach Markteinführung über eine Dekompensation der Leberfunktion, einschliesslich Leberversagen mit Todesfolge, berichtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Respiratorische Ereignisse
Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz unerwünschter respiratorischer Reaktionen (z. B. Brustbeschwerden, Dyspnoe und anormale Atmung) bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 26,3 % im Vergleich zu 17,0 % bei Patienten, die ein Placebo erhielten. Die Inzidenz dieser Ereignisse war häufiger bei Patienten mit einem niedrigeren FEV1 vor Behandlungsbeginn. Etwa drei Viertel der Ereignisse setzten in der ersten Behandlungswoche ein, und bei den meisten Patienten bildeten sich die Ereignisse ohne Unterbrechung der Behandlung wieder zurück. Die meisten Ereignisse waren leicht bis mässig ausgeprägt, nicht schwerwiegend und führten nicht zu einer Unterbrechung der Behandlung (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Während einer 24-wöchigen, offenen Phase-3b-Studie (Studie 5) an 46 Patienten ab 12 Jahren mit fortgeschrittener Lungenerkrankung (ppFEV1 < 40) [mittlerer ppFEV1 29,1 bei Baseline (Bereich: 18,3 bis 42,0)] betrug die Inzidenz von respiratorischen Ereignissen 65,2 %. In der Subgruppe von 28 Patienten, die die Behandlung mit der vollen Dosis Lumacaftor/Ivacaftor (2 Tabletten alle 12 Stunden) begannen, betrug die Inzidenz 71,4 % und bei den 18 Patienten, bei denen die Behandlung mit einer reduzierten Dosis Lumacaftor/Ivacaftor begonnen wurde (1 Tablette alle 12 Stunden für bis zu 2 Wochen, mit anschliessender Erhöhung auf die volle Dosis), betrug die Inzidenz 55,6 %. Von den Patienten, bei denen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor mit der vollen Dosis begonnen wurde, hatte 1 Patient ein schwerwiegendes respiratorisches Ereignis, bei drei Patienten wurde die Dosis später reduziert und drei Patienten brachen die Behandlung ab. Bei Patienten, deren Behandlung mit der halben Dosis begonnen wurde, wurden keine schwerwiegenden respiratorischen Ereignisse, Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche beobachtet (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Menstruationsanomalien
Während der Studien 1 und 2 betrug die Inzidenz von Menstruationsanomalien (Amenorrhö, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmässige Menstruation, Metrorrhagie, Oligomenorrhö und Polymenorrhö) 9,9 % bei mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen und 1,7 % bei mit Placebo behandelten Patientinnen. Diese Menstruationsanomalien traten in der Untergruppe der Patientinnen, die hormonale Kontrazeptiva anwendeten, häufiger auf (25,0 %) als bei Patientinnen, die keine hormonalen Kontrazeptiva anwendeten (3,5 %) (siehe „Interaktionen“). Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig ausgeprägt und nicht schwerwiegend. Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patientinnen bildeten sich etwa zwei Drittel dieser Reaktionen wieder zurück; die mediane Dauer betrug 10 Tage.
Erhöhter Blutdruck
Während der Studien 1 und 2 wurden mit erhöhtem Blutdruck in Zusammenhang stehende unerwünschte Wirkungen (z.B. Hypertonie, erhöhter Blutdruck) bei 0,9 % (7/738) der mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die Placebo erhielten, berichtet.
Bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch) betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen resp. diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 3,1 mmHg bzw. 1,8 mmHg. Bei den Patienten, die Placebo erhielten (mittlerer Blutdruck bei Baseline 114 mmHg systolisch und 69 mmHg diastolisch), betrug der maximale Anstieg des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks gegenüber Baseline 0,9 mmHg resp. 0,9 mmHg.
Der Anteil von Patienten, welche bei mindestens zwei Messzeitpunkten einen systolischen Blutdruck > 140 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck > 90 mmHg aufwiesen, betrug bei den mit Lumacaftor/Ivacaftor behandelten Patienten 3,4 % resp. 1,5 %, im Vergleich zu 1,6 % resp. 0,5 % bei den Patienten, die Placebo erhielten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Kinder und Jugendliche
Es wurden Sicherheitsdaten von 60 Kindern im Alter von 2 bis 5 Jahren, 161 Kindern im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studien 6, 7 und 8) und von 194 Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren mit CF, die homozygot für die F508del-Mutation sind und Lumacaftor/Ivacaftor in den klinischen Studien erhielten, ausgewertet. Die Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren wurden in Studie 1 und 2 eingeschlossen.
Das Sicherheitsprofil bei diesen Kindern und Jugendlichen entspricht im Allgemeinen dem bei erwachsenen Patienten. Die unerwünschten Wirkungen von Studie 6 sind in Tabelle 4 eingeschlossen.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren
Hepatobiliäre Ereignisse
Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 6) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x oberer Normgrenzwert (ULN) bei 5,3 %, 8,8 % bzw. 19,3 %. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Die Dosierung von Lumacaftor/Ivacaftor wurde bei allen Patienten mit Transaminasenanstiegen beibehalten oder nach einer Behandlungsunterbrechung wieder erfolgreich aufgenommen, ausser bei einem Patienten, der die Behandlung dauerhaft absetzte.
Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie an 204 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (Studie 7) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) von > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 1,0 %, 4,9 % bzw. 12,6 % bei den Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und bei 2,0 %, 3,0 % bzw. 7,9 % in der Placebo-Gruppe. Keiner der Patienten zeigte Gesamtbilirubinspiegel von > 2 x ULN. Zwei Patienten in der Lumacaftor/Ivacaftor-Gruppe und zwei Patienten in der Placebo-Gruppe setzten die Behandlung wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Studie der Phase 3 bei 60 Patienten im Alter von 2 bis 5 Jahren (Studie 8) lag die Inzidenz maximaler Transaminasenspiegel (ALT oder AST) > 8, > 5 und > 3 x ULN bei 8,3 % (5/60), 11,7 % (7/60) bzw. 15,0 % (9/60). Bei keinem der Patienten kam es zu Gesamtbilirubinspiegeln > 2 x ULN. Drei Patienten brachen die Behandlung mit Lumacaftor/Ivacaftor wegen Transaminasenanstiegen dauerhaft ab.
Respiratorische Ereignisse
Während der 24-wöchigen, offenen klinischen Phase 3-Studie (Studie 6) an 58 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 91,4) lag die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen bei 6,9 % (4/58).
Während der 24wöchigen, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studie (Studie 7) an Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren (mittlerer ppFEV1-Ausgangswert 89,8) betrug die Inzidenz von respiratorischen unerwünschten Wirkungen 18,4 % bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor und 12,9 % bei den Patienten unter Placebo. Bei spirometrischen Serienuntersuchungen wurde während der Einleitung der Behandlung nach Einnahme der Dosis eine Abnahme des ppFEV1 beobachtet. Die absolute Veränderung des Wertes vor Gabe der Dosis im Vergleich zu 4-6 Stunden nach Gabe der Dosis betrug bei den Patienten unter Lumacaftor/Ivacaftor -7,7 an Tag 1 und -1,3 an Tag 15. Bis Woche 16 hatte sich die Abnahme des ppFEV1 nach Anwendung der Dosis wieder normalisiert.