Pharmakokinetik

Absorption
Sowohl Paracetamol wie auch Koffein werden peroral rasch und vollständig absorbiert. Nach Verabreichung von 2 Filmtabletten Dafalgan Extra werden im Mittel nach ca. 60 min maximale Plasmakonzentrationen von ca. 15,3 µg/ml für Paracetamol bzw. ca. 3,55 µg/ml für Koffein erreicht.
Distribution
Paracetamol wird nahezu gleichmässig in die meisten Körperflüssigkeiten verteilt. Bei therapeutischen Paracetamol Dosen beträgt die Proteinbindung ca. 10%, während bei höheren Dosen bis 50% proteingebunden sind. Das Verteilungsvolumen von Paracetamol beträgt ca. 1 l/kg.
Das Verteilungsvolumen und die Plasmaeiweissbindung von Koffein betragen 0,6 l/kg bzw. <50%. Koffein wird in alle Körperflüssigkeiten verteilt. Paracetamol und Koffein sind plazentagängig und treten in die Muttermilch über.
Metabolismus
Paracetamol wird primär (enzymatisch) durch Konjugation in der Leber metabolisiert. Nach oraler Gabe von 1 g werden 50-60% als Glukuronid, 25-35% als Sulfat und bis 5% als unverändertes Paracetamol im Urin ausgeschieden. In kleinen Mengen entstehen durch Hydroxylierung toxische Metabolite wie p-Aminophenol und N-Acetyl-p-Benzochinonimin. Toxische Metabolite werden durch Gluthathion und Cystein gebunden und eliminiert.
Koffein wird fast vollständig durch Oxidation und Demethylierung in der Leber metabolisiert.
Elimination
Die Elimination erfolgt vorwiegend renal, wobei nur geringe Mengen unveränderten Paracetamols (2-5%) und Koffeins im Urin wiedergefunden werden. Die Halbwertszeit von therapeutischen Dosen beträgt beim Erwachsenen 1-3 Stunden für Paracetamol und ca. 4 Stunden für Koffein. Bis zu 98% der eingenommenen Paracetamol-Dosis werden innerhalb von 24 Stunden im Urin ausgeschieden, über 80% in konjugierter Form als Glukuronid und Sulfat.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Paracetamol:
Leberfunktionsstörungen:
Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
In klinischen Studien mit oralem Paracetamol wurde anhand von erhöhten Paracetamol Plasma-Konzentrationen und längerer Eliminations-Halbwertszeit bei Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung, einschliesslich bei Patienten mit durch Alkohol verursachter Leberzirrhose, ein mässig beeinträchtigter Metabolismus von Paracetamol gezeigt. Es wurde jedoch keine signifikante Paracetamol-Akkumulation beobachtet. Die erhöhte Paracetamol Plasma-Halbwertszeit wurde mit einem verminderten synthetischen Leistungsvermögen der Leber in Zusammenhang gebracht. Aus diesem Grund sollte Paracetamol bei Patienten mit einer Lebererkrankung mit Vorsicht eingesetzt werden, die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen soll auf 2 g Paracetamol limitiert werden. Paracetamol ist kontraindiziert, wenn eine dekompensierte aktive Lebererkrankung besteht, insbesondere durch Alkoholüberkonsum verursachte Hepatitis (wegen der CYP2E1 Induktion, die zu einer erhöhten Bildung von hepatotoxischen Metaboliten des Paracetamols führt).
Nierenfunktionsstörungen:
Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10-30 ml/min) ist bei Paracetamol-Monopräparaten die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbswertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Bei dieser Population ist bei Paracetamol-Monopräparaten jedoch keine Dosisanpassung notwendig, da die Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen gemäss der Dosierungsempfehlung zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤50 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Dafalgan Extra (fixe Arzneimittelkombination) ist bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min) kontraindiziert.
Bei Hämodialyse-Patienten kann die Halbwertszeit nach Gabe therapeutischer Paracetamol-Dosen um 40-50% vermindert sein.
Ältere Patienten:
Die Halbwertszeit kann bei älteren Personen verlängert sein und mit einer Verminderung der Arzneimittel-Clearance einhergehen. Es ist normalerweise keine Dosisanpassung erforderlich.