Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel (monoklonale Antikörper)
ATC-Code
L01FX09
Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
Mogamulizumab ist ein defucosyliertes, humanisiertes IgG1-Kappa-Immunglobulin, das selektiv an CCR4 bindet, einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor für CC-Chemokine, der am Zellverkehr von Lymphozyten zu verschiedenen Organen einschliesslich der Haut beteiligt ist, was zu einer Depletion der Zielzellen führt. CCR4 wird auf der Oberfläche einiger Krebszellen exprimiert, darunter auch T-Zell-Malignome wie MF und SS, bei denen eine CCR4-Expression inhärent ist.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Mogamulizumab in der Behandlung von Patienten mit Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS) wurde in einer multizentrischen, offenen Phase-3-Studie (0761-010) mit 372 erwachsenen Patienten nachgewiesen, die im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit Mogamulizumab oder mit Vorinostat zugewiesen wurden. Jeder Arm umfasste 186 Patienten. Die Mogamulizumab-Infusion wurde im ersten 28-tägigen Zyklus an den Tagen 1, 8, 15 und 22 sowie an den Tagen 1 und 15 der nachfolgenden 28-tägigen Zyklen einmal wöchentlich mit einer Dosis von 1 mg/kg verabreicht. Vorinostat wurde beginnend am ersten Tag der 28-tägigen Zyklen einmal täglich mit einer Anfangsdosis von 400 mg oral verabreicht. Vorinostat-Patienten mit fortschreitender Erkrankung oder inakzeptablen Toxizitäten durften zur Mogamulizumab-Therapie wechseln. Zum Cutoff-Termin im Dezember 2016 hatten Patienten, die den Therapiearm gewechselt hatten, bis zu 46 Monate lang Mogamulizumab erhalten. Die Behandlung mit Mogamulizumab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Eintritt einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Ausgeschlossen aus der Studie waren Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen, Metastasen des zentralen Nervensystems und Erkrankungen, die den Einsatz systemischer Corticosteroide oder anderer immunsuppressiver Arzneimittel erforderten, oder Patienten mit einer behandlungsbedürftigen aktiven Infektion einschliesslich HIV, oder Hepatitis B oder C. Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≥2 waren ebenfalls ausgeschlossen. Zu Studienbeginn hatten 38% eine Erkrankung im Stadium IB-II, 10% im Stadium III und 52% im Stadium IV. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Ausgangsniveau der CCR4-Expression in der Hautbiopsie in diese Studie aufgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), basierend auf der Beurteilung durch den Prüfer. Dabei wurde ein zusammengesetztes Kriterium für das allgemeine Ansprechen verwendet, das alle potenziell betroffenen Krankheitskompartimente (Haut, Blut, Lymphknoten und innere Organe) berücksichtigt.
Alle Patienten im Mogamulizumab- bzw. im Vorinostat-Arm hatten eine histologisch bestätigte Diagnose von Mycosis fungoides (MF) (56.5% bzw. 53.2%) oder Sézary-Syndrom (SS) (43.5% bzw. 46.8%) und hatten mindestens eine vorherige systemische Therapie erhalten. Die häufigsten vorherigen systemischen Therapien in Europa waren Bexaroten (70%), Interferon (59%), Methotrexat (49%), extrakorporale Photopherese (ECP) (31%) und Gemcitabin/Gemcitabin-Therapieregimes (28%).
Die mediane Expositionsdauer betrug für Mogamulizumab 5.6 Monate (Bereich: <1 bis 45.3 Monate). 56% der Patienten erhielten Mogamulizumab über einen Zeitraum von mindestens 6 Zyklen und 25% der Patienten erhielten Mogamulizumab über einen Zeitraum von mindestens 12 Zyklen.
Zum Zeitpunkt des Screenings betrug das mediane Alter der Patienten 64 Jahre (Bereich 25 bis 101 Jahre), 49.5% waren 65 Jahre oder älter und 58.1% waren männlich.
Die CCR4-Expression wurde retrospektiv anhand von prätherapeutisch genommenen Hautbiopsien (formalinfixiert, in Paraffin eingebettet) mittels Immunhistochemie beurteilt. Im Mogamulizumab-Arm war das prätherapeutische Expressionsniveau von CCR4 bei 75% der Patienten (N=140) verfügbar. Bei 100% der Patienten wurde CCR4 in ≥1% der Lymphozyten festgestellt und bei 96% (134/140) wurde CCR4 in ≥10% der Hautlymphozyten festgestellt.
Von den Patienten, die randomisiert dem Vorinostat-Arm zugewiesen worden waren, wechselten 136 Patienten (73.1%) während der Studie zu Mogamulizumab. Gründe für den Wechsel zu Mogamulizumab waren Krankheitsprogression (109 Patienten) und Therapieunverträglichkeit (27 Patienten).
Das mediane PFS betrug für den Mogamulizumab-Arm 7.7 Monate (95% KI: 5.67, 10.33) gegenüber 3.1 Monate (95% KI: 2.87, 4.07) für den Vorinostat-Arm; daraus ergibt sich eine Hazard-Ratio von 0.53 (95% KI: 0.41, 0.69), p<0.0001 (2-seitiger, stratifizierter Log-Rank-Test). Der Prozentsatz der ohne Krankheitsprogression lebenden Patienten war 6, 12, 18 und 24 Monate nach Beginn der randomisierten Behandlung bei Mogamulizumab grösser (55.3%, 38.3%, 28.0% und 14.1%) als bei Vorinostat (28.8%, 15.3%, 7.2% und 7.2%).
Wichtige sekundäre Endpunkte waren das Gesamtansprechen (ORR), ORR nach dem Crossover und die Dauer des Ansprechens (DOR).
Das Gesamtansprechen wurde als zusammengesetztes Ergebnis aus Messungen in den einzelnen Kompartimenten angegeben. Ein Ansprechen galt nur dann als bestätigt, wenn es bei zwei aufeinander folgenden Gesamtbewertungen der Erkrankung nachgewiesen werden konnte.
Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung von ORR und DOR sowie das Ansprechen nach Kompartiment. Das Ansprechen in den inneren Organen konnte aufgrund der begrenzten Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit viszeraler Beteiligung nicht beurteilt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Mogamulizumab bei Patienten mit viszeraler Beteiligung ist aufgrund fehlender Daten derzeit unbestimmt.
Tabelle 2: Ansprechen im Zeitraum der randomisierten Therapiezuweisung in der Studie 0761-010 (Intention-totreat)

Hinweis: Die Gesamt-Ansprechrate basiert auf dem zusammengesetzten Ergebnis für das allgemeine Ansprechen.
a: Ermittlung des P-Wertes mit dem Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Adjustierung nach Erkrankungstyp, Erkrankungsstadium und Region.
KI: Konfidenzintervall; CR: vollständiges Ansprechen; PR: partielles Ansprechen
Es gibt nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit geringer (<10%) CCR4-Expression in der Haut. In der Studie 0761-010 gab es 10/290 auswertbare Patienten mit CCR4-Expression <10%. Davon waren 6 randomisiert dem Mogamulizumab-Arm zugewiesen worden, und 4 waren randomisiert dem Vorinostat-Arm zugewiesen worden und anschliessend zu Mogamulizumab gewechselt. Bei diesen 10 Probanden mit geringer (<10%) CCR4-Expression wurden keine Fälle von bestätigtem Ansprechen beobachtet.
Bei den mit Mogamulizumab behandelten Patienten im Krankheitsstadium IB/II lag die bestätigte ORR bei 17.6% gegenüber 8.3% bei Vorinostat, und die Ansprechraten auf Kompartimentebene (Blut, Haut, Lymphknoten) waren bei ihnen höher als bei den mit Vorinostat behandelten Patienten. Insgesamt betrug die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens bei den mit Mogamulizumab behandelten Probanden im Krankheitsstadium IB/II 4.7 Monate, gegenüber 3.9 Monaten bei den mit Vorinostat behandelten Patienten. Bei den Patienten im Krankheitsstadium IB/II kann angesichts der begrenzten Anzahl von ansprechenden Probanden und der Unfertigkeit der Daten keine Aussage über die Dauer des Ansprechens getroffen werden.
Die Zeit bis zu einem Ansprechen auf Kompartimentebene betrug bei Patienten im Stadium IB/II etwa 3 Monate, was der Zeit bis zum Ansprechen in der ITT-Population insgesamt (etwa 3 Monate) entspricht. Wenn nach 3 Monaten Behandlung kein Ansprechen auf Kompartimentebene oder kein Gesamtansprechen beobachtet wird, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Swissmedic hat für dieses Arzneimittel eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu pädiatrischen Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL) (MF und SS sind Subtypen des CTCL) anerkannt.