Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Mogamulizumab wurde bei erwachsenen Patienten mit T-Zell-Leukämie-Lymphom (ATL) und CTCL über einen Dosisbereich von 0.01 mg/kg bis 1 mg/kg geprüft. Die Anwendung erfolgte wöchentlich oder alle 2 Wochen als Mehrfachdosen von Mogamulizumab und beinhaltete das empfohlene Therapieregime von 1.0 mg/kg (Tage 1, 8, 15 und 22 im ersten 28-tägigen Zyklus und an den Tagen 1 und 15 in den nachfolgenden 28-tägigen Zyklen). Die PK-Populationsanalyse umfasste 444 Patienten, die Mogamulizumab in sechs klinischen Studien erhielten. Die Mogamulizumab-Exposition stieg proportional mit der Dosis über den Dosisbereich von 0.1 mg/kg bis 1.0 mg/kg.
Absorption
Mogamulizumab wird intravenös verabreicht und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar.
Distribution
Nach der PK-Populationsanalyse betrug der geometrische Mittelwert [% Variationskoeffizient (CV%)] des zentralen Verteilungsvolumens (Vc) 3.57 Liter (20.1%).
Metabolismus
Der Stoffwechselweg von Mogamulizumab ist nicht beschrieben. Es wird erwartet, dass Mogamulizumab auf die gleiche Weise wie endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Nach einer PK-Populationsanalyse beträgt der geometrische Mittelwert (% Variationskoeffizient [CV%]) der Clearance (CL) 12.0 ml/h (83.7%) und der geometrische Mittelwert der Eliminations-Halbwertzeit (t1/2) 17 Tage (65.5%).
Linearität und Akkumulation
Mogamulizumab zeigt eine dosisabhängige lineare PK in einem Dosisbereich von 0.01 mg/kg bis 1 mg/kg. Nach einer PK-Populationsanalyse wurden die Steady-State-Konzentrationen von Mogamulizumab nach 12 Wochen wiederholter Verabreichung unter Anwendung des empfohlenen Regimes erreicht. Die systemische Akkumulation betrug das 1.7-Fache. Bei einer Powermodell-Analyse war keine Abweichung von der Dosisproportionalität erkennbar.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Die Wirkung einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] zwischen 60 und 89 ml/min; n=157), mässiger (CrCl zwischen 59 und 30 ml/min; n=80) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl weniger als 30 ml/min; n=2) beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung und Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab-Clearance festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Wirkung einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Clearance von Mogamulizumab wurde durch eine PK-Populationsanalyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin [TB] kleiner oder gleich der Normobergrenze [ULN: upper limit of normal] und AST grösser als ULN, oder TB kleiner als das 1- bis 1.5-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n=80) oder mit mässiger (TB grösser als das 1.5- bis 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert; n=3) Leberfunktionsstörung beurteilt. Zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Mogamulizumab-Clearance festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (TB grösser als das 3-Fache der ULN bei beliebigem AST-Wert) wurde Mogamulizumab nicht geprüft.
Andere besondere Patientengruppen
Die Wirkungen verschiedener Kovariaten auf die PK von Mogamulizumab wurden in PK-Populationsanalysen untersucht. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die CL von Mogamulizumab: Alter (Bereich: 22 bis 101 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit (ausser japanisch, für Populationen anderer Ethnien sind nur begrenzte Daten verfügbar), Nierenfunktionsstörung, leichte oder mässige Leberfunktionsstörung, Krankheits-Subtyp (Mycosis fungoides (MF) oder Sézary-Syndrom (SS)), Grad der CCR4-Expression oder ECOG-Status, wobei zu beachten ist, dass Patienten mit ECOG PS ≥2 von den klinischen Studien ausgeschlossen waren.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Wirksamkeit
Die Expositions-Reaktions-Analyse ergab, dass in der Pivotal-Studie die Wirksamkeit nicht mit der Mogamulizumab-Exposition korrelierte. Die anhand der PFS-Verbesserung gemäss Prüfarztbeurteilung gemessene Wirksamkeit war nicht mit einer zunehmenden Mogamulizumab-Exposition assoziiert.