Pharmakokinetik

Absorption
Oral verabreichtes Semaglutide hat eine geringe absolute Bioverfügbarkeit und eine variable Absorption. Die tägliche Einnahme entsprechend der empfohlenen Dosierung in Kombination mit der langen Halbwertszeit reduziert die Fluktuation der Exposition von Tag zu Tag.
Semaglutide ist koformuliert mit Natrium-Salcaprozat, wodurch die Absorption von Semaglutide nach der oralen Verabreichung erleichtert wird. Die Absorption von Semaglutide erfolgt vorwiegend im Magen.
Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde bei gesunden Probanden sowie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes umfassend charakterisiert. Bei oraler Gabe trat die maximale Plasmakonzentration von Semaglutide 1 Stunde nach der Verabreichung auf. Die Steady-State-Exposition wurde nach 4–5 Wochen bei einer einmal täglichen Verabreichung erreicht. Basierend auf die populationspharmakokinetsichen Analysen der Daten von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrugen die durchschnittlichen Steady-State-Konzentrationen von Rybelsus 7 und 14 mg jeweils ca. 6,7 nmol/l und 14,6 nmol/l. Die systemische Exposition durch Semaglutide stieg proportional zur Dosis an.
Die Absorption von Semaglutide ist bei Einnahme mit Nahrung oder grösseren Mengen von Wasser vermindert. Eine längere Nüchternzeit nach der Einnahme führt zu einer höheren Absorption.
Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutide nach oraler Verabreichung beträgt weniger als 1%.
Distribution
Das geschätzte absolute Verteilungsvolumen beträgt bei Patienten mit Typ 2 Diabetes ca. 8 l. Semaglutide ist weitestgehend an Plasmaproteine gebunden (>99%).
Metabolismus
Semaglutide wird durch die proteolytische Spaltung des Peptidrückgrats und die sequentielle Beta-Oxidation der Fettsäurenseitenketten metabolisiert.
Elimination
Die Elimination von Stoffen, die mit Semaglutide im Zusammengang stehen, erfolgte vorwiegend über Urin und Fäzes. Etwa ca. 3% der absorbierten Dosis wurde als intaktes Semaglutide über den Urin ausgeschieden.
Mit einer Eliminationshalbwertszeit von ca. 1 Woche wird Semaglutide nach der letzten Dosis bis zu 5 Wochen im Blutkreislauf vorhanden sein. Die Clearance von Semaglutide bei Patienten mit Typ 2 Diabetes lag bei ca. 0,04 l/h.
Durchschnittliches Expositionsniveau für Semaglutide bei oraler und subkutaner Verabreichung
Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen entspricht die durchschnittliche Exposition von Semaglutide 0,5 mg s.c. ungefähr 90% derjenigen von Rybelsus 14 mg. Die durchschnittliche Exposition von Rybelsus 7 oder 14 mg entspricht ungefähr 60% bzw. 110% derjenigen von Semaglutide 0,5 mg s.c.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eingeschränkte Leberfunktion hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwer eingeschränkter Leberfunktion im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Leberfunktion in einer Studie, bei der in 10 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Einzeldosis von Semaglutide verabreicht wurde, untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Eingeschränkte Nierenfunktion hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium im Vergleich zu Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion in einer Studie, bei der an 10 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Einzeldosis Semaglutide verabreicht wurde, untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen der Daten aus Phase-3a-Studien wurde dies auch für Teilnehmer mit Typ 2 Diabetes sowie eingeschränkter Nierenfunktion nachgewiesen.
Ältere Patienten
Ausgehend von Daten aus klinischen Studien, in denen Patienten bis zum Alter von 92 Jahren
untersucht wurden, hatte das Alter keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.
Kinder und Jugendliche
Semaglutide wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Geschlecht
Das Geschlecht hatte keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.
Rasse und ethnische Zugehörigkeit
Rasse (weiss, schwarz oder afro-amerikanisch, asiatisch) und ethnische Zugehörigkeit (Hispanoamerikaner oder Latinos) hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.
Körpergewicht
Das Körpergewicht hatte einen Einfluss auf die Exposition durch Semaglutide. Höheres Körpergewicht ging mit einer geringeren Exposition einher. Jedoch gewährleistete Rybelsus eine angemessene systemische Exposition bei dem in den klinischen Studien untersuchten Körpergewichtsbereich zwischen 40–188 kg.
Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts
Eine Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts (chronische Gastritis und/oder gastroösophagealer Reflux) hatte keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Die Pharmakokinetik wurde bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mit oder ohne Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts untersucht, bei denen an 10 aufeinanderfolgenden Tagen täglich eine Einzeldosis Semaglutide verabreicht wurde.
Dies wurde auch bei den Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und einer Erkrankung des oberen Gastrointestinaltrakts in den Phase-3a-Studien nachgewiesen.