Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B01AB05
Inhixa/Inhixa Multi ist ein Biosimilar.
Wirkungsmechanismus Pharmakodynamik
Enoxaparin ist ein niedermolekulares Heparin mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 4'500 Daltons (<2'000 Daltons ≤20%, 2'000 bis 8'000 Daltons ≥68%, >8'000 Daltons ≤18%).
Enoxaparin-Natrium wird durch alkalische Depolymerisation des Benzylesters von Heparin biologischen Ursprungs gewonnen. Seine Struktur ist gekennzeichnet durch eine 2-O-sulfo-4-Enepyranosuronsäure-Gruppe am nichtreduzierenden Ende und ein 2-N,6-O-disulfo-D-Glukosamin am reduzierenden Ende der Kette. Rund 20% (15-25%) der Struktur von Enoxaparin enthalten ein 1,6-Anhydroderivat am nichtreduzierenden Ende der Polysaccharidkette.
Enoxaparin zeigt eine starke Anti-Xa-Wirkung (ca. 100 I.E./mg) und eine schwache Anti-IIa- bzw. Antithrombin-Wirkung (ca. 28 I.E./mg). Das Verhältnis von Anti-Faktor-Xa-Wirkung zu Anti-Faktor-IIa-Wirkung liegt zwischen 3,3 und 5,3. Diese gerinnungshemmenden Wirkungen werden durch Antithrombin III (ATIII) geregelt, das die Blutgerinnung beim Menschen hemmt.
Zusätzlich zu seiner Anti-Xa/IIa-Wirkung besitzt Enoxaparin noch weitere antithrombotische Eigenschaften, darunter die (ATIII-abhängige) Hemmung anderer Gerinnungsfaktoren wie Faktor VIIa, die Induktion des Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI) sowie die verminderte Freisetzung des von-Willebrand-Faktors (vWF) aus dem Gefässendothel in die Blutbahn. Man weiss, dass diese Faktoren zur antithrombotischen Gesamtwirkung von Enoxaparin beitragen.
Im Tierversuch zeigte Enoxaparin eine ausgeprägte antithrombotische Wirkung bei sehr geringer Auswirkung auf die Blutung. Zusätzlich besitzt Enoxaparin thrombolytische Eigenschaften.
Klinische Wirksamkeit
Beim Menschen wurde bestätigt, dass Enoxaparin eine verlängerte antithrombotische Aktivität besitzt, wobei es, in üblicher Dosierung, keine signifikante Wirkung auf die Koagulationsparameter aufweist. Es hat weder einen Einfluss auf die Thrombozytenaggregation noch auf die Bindung von Fibrinogen an die Thrombozyten.
Klinische Daten bei der Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen Myokardinfarktes
In einer grossen Multizenterstudie wurden 3171 Patienten mit instabiler Angina Pectoris oder Nicht-Q-Wellen Myokardinfarkt eingeschlossen. Die stationäre Behandlung mit Enoxaparin oder unfraktioniertem Heparin erfolgte während mindestens 2 und maximal 8 Tagen. In der mit Enoxaparin behandelten Gruppe traten innerhalb der ersten 14 Tage wiederkehrende Angina pectoris-Anfälle, Myokardinfarkte oder Todesfälle (kombinierter Tripelendpunkt) verglichen mit der Placebogruppe signifikant weniger häufig auf.
Es liegen keine klinischen Studien mit Enoxaparin gezielt auf die Lungenembolie vor. Es wurde lediglich eine Metaanalyse durchgeführt, welche die in therapeutische Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose und damit einhergehender Lungenembolie umfasste. Diese Metaanalyse ergab für die Patienten-Untergruppen mit tiefer Venenthrombose und zusätzlicher Lungenembolie eine vergleichbare Inzidenz im Hinblick auf die Rekurrenz der Thrombose wie für die Gesamtheit der in diese therapeutischen Studien eingeschlossenen Patienten mit tiefer Venenthrombose.
Klinische Daten zur Behandlung der tiefen Venenthrombose (TVT)
900 Patienten mit symptomatischer TVT der unteren Extremitäten mit oder ohne Lungenembolie (LE) wurden im Spital in eine multizentrische randomisierte Studie mit parallelen Gruppen aufgenommen: 1) Enoxaparin 1,5 mg/kg s.c. einmal täglich, oder 2) Enoxaparin 1 mg/kg s.c. alle 12 Stunden, oder 3) Standardheparin i.v. als Bolus (5'000 I.E.), gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion (so dosiert, dass eine aPTT von 55-85 Sekunden erreicht wurde). Alle Patienten erhielten auch innerhalb von 72 Stunden nach Einleitung der Behandlung mit dem Enoxaparin oder Standardheparin und während 90 Tagen einen Vitamin-K-Antagonisten mit Dosisanpassung in Abhängigkeit von der Prothrombinzeit, so dass ein INR von 2,0 bis 3,0 erreicht wurde. Die Behandlung mit dem Enoxaparin oder Standardheparin erfolgte während mindestens 5 Tagen bis zum Erreichen des INR-Zielwerts mit dem Vitamin-K-Antagonisten. Beide Dosierungen vom Enoxaparin verminderten das Rezidivrisiko der venösen Thromboembolie (TVT mit oder ohne LE) ähnlich wie die Behandlung mit Standardheparin. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Wirksamkeit und Sicherheit von Enoxaparin zur Behandlung der TVT mit oder ohne LE

* 95%-Vertrauensintervall der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen in Bezug auf die Gesamtanzahl der venösen thromboembolischen Ereignisse:
Enoxaparin 1× täglich im Vergleich zu Heparin: -3,0% bis +3,5%
Enoxaparin 2× täglich im Vergleich zu Heparin: -4,2% bis +1,7%
Enoxaparin 1× täglich im Vergleich zu Enoxaparin 2× täglich: -1,5% bis +4,5%
TVT = tiefe Venenthrombose, LE = Lungenembolie, s.c. = subkutan, aPTT = aktivierte partielle Thromboplastinzeit, PT = Prothrombinzeit, INR = International Normalized Ratio
Klinische Daten zur Behandlung des akuten ST-Hebungs-Myokardinfarktes (STEMI)
In einer grossen Multizenterstudie (EXTRACT) wurden 20'479 Patienten mit akutem ST-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI), die für eine fibrinolytische Therapie geeignet waren, randomisiert und erhielten entweder Enoxaparin (einmalig einen 30 mg IV Bolus und eine Dosis von 1 mg/kg SK, gefolgt von subkutanen Injektionen von 1,0 mg/kg alle 12 Stunden) oder unfraktioniertes Heparin IV (adjustierte Dosis auf Basis der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) über 48 Stunden). Alle Patienten wurden zudem mindestens 30 Tage lang mit Aspirin behandelt. Die Enoxaparin-Dosis wurde für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz und für Patienten ab 75 Jahren adjustiert. Die subkutanen Enoxaparin-Injektionen wurden bis zur Entlassung aus dem Spital oder für maximum 8 Tage verabreicht.
Bei 4'716 der 20'479 Patienten wurde eine perkutane Koronarintervention (PCI) unter antithrombotischer Behandlung durchgeführt, die mit dem gleichen Wirkstoff wie nach der Randomisierung erfolgte. Demnach musste die perkutane Koronarintervention (PCI) bei den mit Enoxaparin behandelten Patienten gemäss der in den vorangegangenen Studien festgesetzten Dosierung unter Enoxaparin-Behandlung erfolgen (keine Änderung): Keine zusätzliche Dosis, wenn die letzte subkutane Injektion weniger als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons verabreicht worden war, oder Injektion von 0,3 mg/kg Enoxaparin als IV Bolus, wenn die letzte subkutane Injektion mehr als 8 Stunden vor Aufblasen des Ballons erfolgt war.
Enoxaparin hat die Inzidenz des primären Evaluationskriteriums – eine kombinierte Rate von Todesfällen (alle Ursachen) und Myokardinfarktrezidiven in den ersten 30 Tagen nach der Randomisierung – im Vergleich zum unfraktionierten Heparin signifikant gesenkt [9,9% in der Enoxaparin-Gruppe versus 12,0% in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin], wobei das Risiko im Vergleich zum unfraktionierten Heparin um 17% gesenkt wurde (P <0,001).
Eine Untergruppenanalyse zum gleichen kombinierten Wirksamkeitskriterium «Tod/Myokardinfarktrezidive» hat zwischen den Patienten mit PCI-Intervention und den Patienten mit konservativer Therapie innerhalb der Enoxaparin-Gruppe bzw. innerhalb der UFH-Gruppe keine statistisch signifikanten Unterschiede ergeben. Die Patienten mit PCI-Intervention zeigten unter Enoxaparin kein höheres Risiko für schwere Blutungen als unter UFH.
Die Vorteile der Enoxaparin-Behandlung sind für eine Reihe von Wirksamkeitsergebnissen offensichtlich. Nach 48 Stunden beträgt die Risikoreduktion für eine Myokardinfarktrezidive im Vergleich zur Behandlung mit unfraktioniertem Heparin 35% (P <0,001).
Die positive Auswirkung von Enoxaparin auf das primäre Endpunkt war in den wichtigsten Untergruppen (Einteilung nach Alter, Geschlecht, Lokalisierung des Infarktes, Diabetes, vorangegangenen Myokardinfarkten, Art des verabreichten Fibrinolytikums sowie Zeitabstand zwischen den ersten klinischen Anzeichen und dem Beginn der Behandlung) konsistent.
Die Inzidenz der kombinierten Raten von Todesfällen, Myokardinfarktrezidiven und intrazerebralen Blutungen (ein Kriterium für den netto klinischen Nutzen) war in der Enoxaparin-Gruppe (10,1%) signifikant geringer (P <0,0001) als in der Gruppe mit unfraktioniertem Heparin (12,2%), was eine Reduktion des relativen Risikos um 17% zugunsten der Enoxaparin-Behandlung darstellt.