Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FX06
Wirkungsmechanismus
Dinutuximab beta ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch gegen den Kohlenhydratanteil von Disialogangliosid 2 (GD2) gerichtet ist, welches auf Neuroblastomzellen überexprimiert wird.
Pharmakodynamik
Es wurde gezeigt, dass Dinutuximab beta in vitro an Neuroblastom-Zelllinien bindet, die bekanntermassen GD2 exprimieren. Ausserdem wurde gezeigt, dass es sowohl eine komplementabhängige Zytotoxizität (Complement Dependent Cytoxicity, CDC) als auch eine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody Dependent Cell-Mediated Cytoxicity, ADCC) induziert. Dinutuximab beta vermittelt in Gegenwart von menschlichen Effektorzellen, einschliesslich peripherer mononukleärer Blutzellen und Granulozyten von normalen menschlichen Spendern, die Lyse von menschlichen Neuroblastom- und Melanomzelllinien in dosisabhängiger Weise. Darüber hinaus belegten In-vivo-Studien, dass Dinutuximab beta die Bildung von Lebermetastasen in einem syngenen Lebermetastasen-Mausmodell unterdrücken kann.
Die mit Dinutuximab beta assoziierte Neurotoxizität ist wahrscheinlich auf die Induktion von mechanischer Allodynie zurückzuführen, die möglicherweise durch die Reaktivität von Dinutuximab beta mit dem GD2-Antigen, welches sich auf der Oberfläche von peripheren Nervenfasern und Myelin befindet, vermittelt wird.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Dinutuximab beta wurde im Rahmen einer randomisierten, kontrollierten Studie untersucht, in welcher die Verabreichung von Dinutuximab beta mit oder ohne IL-2 als Erstlinientherapie von Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom verglichen wurde. Ausserdem erfolgte eine Bewertung der Wirksamkeit in zwei einarmigen Studien in der rezidivierten/refraktären Situation.
Rezidivierte und refraktäre Patienten
Im Rahmen eines «Compassionate Use»-Programms (Studie 1) erhielten 54 Patienten 10 mg/m2/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10tägige intravenöse Infusion im Rahmen eines 5wöchigen Behandlungszyklus, gleichzeitig mit subkutan appliziertem IL-2 (6×106 IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Behandlungszyklus), gefolgt von einer Behandlung mit oraler 13-cis-Retinsäure (160 mg/m2/Tag über 14 Tage pro Zyklus). Dasselbe Behandlungsschema wurde in einer Phase-II-Studie (Studie 2) angewendet, in die 44 Patienten aufgenommen wurden.
Überwiegend litten diese 98 Patienten an primären refraktären Neuroblastomen (40) oder rezidivierten Neuroblastomen (49); weitere 9 Patienten wurden nach Erstlinientherapie aufgenommen. Es handelte sich um 61 männliche und 37 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 26 Jahren (Median 5 Jahre). Bei den meisten Studienteilnehmenden lautete die Erstdiagnose auf ein Neuroblastom im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (16% der Studienteilnehmenden wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14% lagen hierzu keine Angaben vor). Die meisten Patienten mit rezidivierter Erkrankung wurden nach ihrem ersten Rezidiv aufgenommen und die mediane Zeit von der Diagnose bis zum ersten Rezidiv betrug ungefähr 14 Monate. Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie und chirurgischem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 72 Patienten eine messbare Erkrankung auf und bei 26 Patienten war keine Erkrankung nachweisbar.
Die Überlebensraten (ereignisfreies Überleben, Gesamtüberleben) sind in Tabelle 1 nach Art der Erkrankung aufgeführt. Die Gesamtansprechrate (komplette Remissionen plus partielle Remissionen) lag bei den auswertbaren Patienten in Studie 1 bei 36%.
Tabelle 1: Raten des ereignisfreien Überlebens (Event Free Survival, EFS) und des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS)

Rezidivierte und refraktäre Patienten – IL-2-Randomisierung
In Studie 4 (Folgestudie zu Studie 2, Phase II) erhielten 82 Patienten 10 mg/m2/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10tägige intravenöse Infusion, zusammen mit subkutan appliziertem IL-2 (6×106 IE/m²/Tag, verabreicht an den Tagen 1-5 und 8-12 eines jeden Zyklus) (Standardarm), während 81 Patienten 10 mg/m2/Tag Dinutuximab beta, verabreicht durch eine kontinuierliche 10tägige intravenöse Infusion, ohne IL-2 erhielten (experimenteller Arm), und zwar jeweils über einen 5wöchigen Behandlungszyklus. In beiden Patientengruppen folgte auf die Behandlung mit Dinutuximab beta ± IL-2 eine Behandlung mit oral verabreichter 13cis-Retinsäure (160 mg/m2/Tag über 14 Tage pro Zyklus).
Die Patienten in beiden Armen litten an primären refraktären oder rezidivierten Neuroblastomen. Es handelte sich um 99 männliche und 64 weibliche Patienten im Alter von 1 bis 20 Jahren (Mittelwert 5.7 Jahre). Bei den meisten Studienteilnehmenden lautete die Erstdiagnose auf ein Neuroblastom im INSS-Stadium 4 ohne MYCN-Amplifikation (16% der Patienten wiesen MYCN-amplifizierte Tumoren auf, und bei 14% lagen hierzu keine Angaben vor). Die Behandlung der Erkrankung vor der Immuntherapie umfasste ein intensives Chemotherapieschema, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (ASCT), Strahlentherapie und chirurgischem Eingriff. Zu Studienbeginn wiesen 95 Patienten Erkrankungsanzeichen auf (47 im experimentellen Arm und 48 im Standardarm), während bei 68 Patienten (34 in jedem Arm) keine Erkrankungsanzeichen vorlagen.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt in Studie 4 war das ereignisfreie Überleben (EFS), wobei das Gesamtüberleben (OS) als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt definiert war. Die Studie war darauf ausgelegt, die Überlegenheit von Dinutuximab Beta gegenüber Dinutuximab Beta mit IL-2 bei einem Typ-I-Fehler von 20 % nachzuweisen. Das Hazard Ratio (HR) für das ereignisfreie Überleben (EFS) betrug 1,07 (80 %-Intervall beidseitig 0,74 bis 1,42), was keine Überlegenheit zeigte. Das HR für das Gesamtüberleben (OS) betrug 1,21 (80 %-Intervall beidseitig 0,79 bis 1,69). Die Interpretation ist jedoch aufgrund von mehrfachen Kreuzungen der Kaplan-Meier-Kurven eingeschränkt.
Erstlinienpatienten, die eine autologe Stammzelltransplantation erhielten
In Studie 3 wurden Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom aufgenommen, nachdem sie eine Induktions-Chemotherapie erhalten und zumindest eine partielle Remission erreicht hatten, gefolgt von myeloablativer Therapie und Stammzelltransplantation. Patienten mit progredienter Erkrankung wurden ausgeschlossen. Dinutuximab beta wurde im Rahmen eines 5wöchigen Behandlungszyklus an 5 aufeinanderfolgenden Tagen jeweils als 8-stündige intravenöse Infusion in einer Dosis von 20 mg/m2/Tag verabreicht und mit 13-cis-Retinsäure mit oder ohne zusätzliche subkutane IL-2-Gabe in denselben Dosierungen wie in den vorherigen Studien kombiniert.
Insgesamt 370 Patienten wurden randomisiert und behandelt. Dieses Kollektiv umfasste 64% männliche und 36% weibliche Patienten mit einem medianen Alter von 3 Jahren (0.6 bis 20); 89% wiesen einen Tumor im INSS-Stadium 4 auf, und MYCN-Amplifikation wurde in 44% der Fälle berichtet. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 3-Jahres-EFS-Rate; der sekundäre Endpunkt war das OS. Die EFS- und OS-Raten sind in der Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2: Ereignisfreies Überleben (EFS) und Gesamtüberleben (OS)

Immunogenität
In 3 klinischen Studien traten bei 57.1% (112/196) der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (Anti-Drug Antibodies, ADA) auf. Diese Studienteilnehmenden wurden als ADA-positiv eingestuft, weil sie im Verlauf der Behandlung mindestens eine messbare ADA-Reaktion zeigten. In 2 Studien wurde bei 63.5% (54/85) der ADA-positiven Patienten eine neutralisierende Antikörper-Aktivität beobachtet. Es zeigte sich ein allgemeiner Trend zu einer tieferen Dinutuximab-beta-Konzentration mit steigendem ADA-Titer (tief, mittel und hoch). Bei 16.8% (33/196) der Studienteilnehmenden mit einem hohen ADA-Titer wirkte sich die Verringerung der Dinutuximab-beta-Konzentration auf das pharmakodynamische Ansprechen aus. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten ist es nicht möglich, einen quantitativen Zusammenhang zwischen dem ADA-Titer und den Auswirkungen auf die Wirksamkeit zu bestimmen.
Es wurden keine eindeutigen Zusammenhänge zwischen der ADA-Reaktion und relevanten ausgewählten Sicherheitsereignissen beobachtet.
Unter dem Gesichtspunkt der Wirksamkeit und Sicherheit besteht kein Grund, die Behandlung auf der Grundlage der gemessenen ADA-Reaktionen anzupassen oder abzubrechen.