Pharmakokinetik

Dinutuximab beta wurde mit Kurzzeitinfusionen (Short-Term Infusions, STI – fünf Tage mit achtstündigen Infusionen mit 20 mg/m2/Tag) und Langzeitinfusionen (Long-Term Infusions, LTI; zehn Tage mit kontinuierlicher Infusion mit 100 mg/m2) untersucht.
Absorption
Dinutuximab beta wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die maximale Konzentration (Mittelwert (± SD)) am Ende der Langzeitinfusion betrug 11.2 (± 3.3) mg/l. Andere Arten der Anwendung wurden nicht untersucht.
Distribution
Der Populationsmittelwert (± SD) für das zentrale Verteilungsvolumen wurde auf 2.04 (± 1.05) l und für das periphere Verteilungsvolumen auf 2.65 (± 1.01) l geschätzt.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Dinutuximab beta ist nicht untersucht worden. Es wird erwartet, dass Dinutuximab beta als Protein durch ubiquitäre proteolytische Enzyme zu kleinen Peptiden und einzelnen Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Die Clearance nach der LTI betrug 0.72 (± 0.24) l/d/m2. Das Akkumulationsverhältnis für Cmax betrug 1.13 (± 0.54) nach 5 LTI-Zyklen (Mittelwert (± SD)). Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit (t1/2) betrug 8.7 (± 2.6) Tage (Mittelwert (± SD)). Die Clearance von Dinutuximab beta erhöhte sich in Gegenwart von hohen ADA-Titern unabhängig von der neutralisierenden Aktivität. (Siehe Immunogenität in der Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Linearität/Nicht Linearität
Bei Variationen der Dosis der ersten Infusion in Studie 2 zeigte sich ein dosisproportionaler Anstieg der Exposition (AUC∞) bis zur empfohlenen Dosis von 100 mg/m2 pro Behandlungszyklus über 10 Tage.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Das Alter der Patienten reichte von 1 bis 27 Jahren (Median 6 Jahre). Das Körpergewicht lag zwischen 9 und 75 kg (Median 18.5 kg) und die Körperoberfläche reichte von 0.44 bis 1.94 m2 (Median 0.75 m2). Anhand der Daten von 224 Patienten aus vier Studien (STI: 30 Patienten, LTI: 194 Patienten) wurde ein populationspharmakokinetisches Modell mit zwei Kompartimenten und Elimination erster Ordnung aus dem zentralen Kompartiment entwickelt. Die Volumen- und Clearance-Parameter stiegen mit zunehmender Körpergrösse an. Körpergewicht und ADA-Titer waren Kovariablen für die Clearance, während Körpergewicht, Alter und die gleichzeitige Anwendung von IL-2 Kovariablen für das Verteilungsvolumen waren.
Alter
Die populationspharmakokinetischen Analysen zeigten bei einer Dosierung von 100 mg/m2 eine vergleichbare Exposition gegenüber Dinutuximab beta bei Patienten aller untersuchten Altersgruppen.
Geschlecht
Die populationspharmakokinetische Analyse mit 89 weiblichen (40%) und 135 männlichen (60%) Patienten zeigte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Dinutuximab beta.
Ethnie
Da die Population für die PK-Analyse überwiegend hellhäutig war (92.9%), wurde die Ethnie als potenzielle PK-Kovariable nicht formell untersucht.
Körpergewicht
Die Dosierung auf der Grundlage der Körperoberfläche ermöglicht eine einheitliche Exposition in allen Populationen.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Bei Patienten mit ALT > 3x ULN war die Pharmakokinetik vergleichbar mit derjenigen von Patienten mit ALT ≤3x ULN.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die Nierenfunktion war keine signifikante Kovariable in populationspharmakokinetischen Analysen, die Patienten mit normaler Nierenfunktion und leichter Nierenfunktionsstörung einschlossen.