Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XL08
Wirkungsmechanismus
Breyanzi ist eine CD19-gerichtete, genetisch modifizierte, autologe, zelluläre Immuntherapie, welche in Form einer definierten Zusammensetzung aus CD8+ und CD4+ T-Zellen verabreicht wird. Die CAR-Bindung an CD19, das auf der Zelloberfläche der Tumor- und normalen B-Zellen exprimiert wird, induziert die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen, die Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen und die zytotoxische Abtötung der Zielzellen. Der CAR besteht aus einem vom FMC63 monoklonalen Antikörper abgeleiteten einkettigen variablen Fragment (scFv), einer IgG4 Hinge-Region, einer CD28-Transmembrandomäne, einer 4-1BB (CD137)-kostimulatorischen Domäne und einer CD3-Zeta-Aktivierungsdomäne. Die CD3-Zeta-vermittelte intrazelluläre Signalkaskade ist für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und Antitumoraktivität entscheidend, während die Co-Stimulation via 4-1BB (CD137) die Zellexpansion und -persistenz der CAR-T Zellen verstärkt.
Pharmakodynamik
Nach der Breyanzi-Infusion wurden die pharmakodynamischen Reaktionen über einen Zeitraum von vier Wochen durch Messung der vorübergehenden Erhöhung löslicher Biomarker wie Zytokine, Chemokine und anderer Moleküle bewertet. Analysiert wurden die Konzentrationen von Zytokinen und Chemokinen wie Interleukin (IL) IL-6, IL-15, Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interferon-gamma (IFN-γ) und Makrophagen-Entzündungsprotein-1beta (MIP-1β). Ein maximaler Anstieg der löslichen Biomarker wurde innerhalb der ersten 14 Tage nach der Breyanzi-Infusion beobachtet und ging innerhalb von 28 Tagen auf die Ausgangswerte zurück.
Die B-Zell-Aplasie, definiert als Zustand, in welchem weniger als 3 % der peripheren Lymphozyten im Blut aus CD19+ B-Zellen bestehen, ist eine zielgerichtete Wirkung von Breyanzi. Bei 56 % der Patienten in TRANSFORM und bei 73 % der Patienten in TRANSCEND wurde ein Jahr nach der Breyanzi-Infusion eine B-Zell-Aplasie beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
TRANSFORM
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen Phase 3 Studie, TRANSFORM (BCM-003), bei erwachsenen Patienten mit grosszelligem Non-Hodgkin-Lymphom, die primär refraktär gegenüber der Erstlinientherapie waren oder innerhalb von 12 Monaten nach der Ersttherapie einen Rückfall erlitten und für eine HSCT in Frage kamen, mit der Standardtherapie (SOC) verglichen. Die SOC bestand aus einer Salvage-Chemoimmuntherapie, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und einer autologen HSCT. Für die Studie qualifizierten Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), (nicht anderweitig spezifiziert (NOS), de novo oder transformiertem indolentem NHL), hochmalignem B-Zell-Lymphom mit DLBCL-Histologie und MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements (Double/Triple Hit Lymphoma [DHL/THL]), primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom (PMBCL), T-Zell/Histiozyten-reichem B-Zell-Lymphom (THRBCL) oder follikulärem Lymphom Grad 3B (FL3B). Die Studie schloss Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus ≤1, sowie sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung ein. Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden so gewählt, dass eine ausreichende Organfunktion und ein mit einer HSCT kompatibles Blutbild gewährleistet waren. Ausschlusskriterien waren eine Kreatinin-Clearance von weniger als 45 ml/min, eine Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN), eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %, sowie eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 109 Zellen/L und einer Thrombozytenzahl < 50 × 109 Zellen/L. Ebenso ausgeschlossen waren Patienten mit einem klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignis in den letzten 6 Monaten vor der Studie, sowie Patienten mit aktiver Hepatitis B oder C und HIV-positive Patienten.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Breyanzi oder SOC. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Ansprechen auf die Erstlinientherapie und dem sekundären altersbereinigten internationalen Prognoseindex (sAAIPI) (0 / 1 versus 2 / 3). Die Patienten im Breyanzi-Studienarm erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie mit Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag für 3 Tage, gefolgt von einer Breyanzi-Infusion (Zieldosis von 100 × 106 CAR+ lebensfähigen T-Zellen) 2 bis 7 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie. Im Breyanzi-Arm war zwischen der Leukapherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie eine überbrückende Chemotherapie mit einem Zyklus Chemoimmuntherapie (d.h. Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin [R-DHAP], Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid [R-ICE] oder Rituximab, Gemcitabin, Dexamethason und Cisplatin [R-GDP]) erlaubt. Für alle Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, waren drei Zyklen einer Salvage-Chemoimmuntherapie vorgesehen (d. h. R-DHAP, R-ICE oder R-GDP). Patienten, die nach 3 Zyklen ansprachen (vollständiges Ansprechen [CR] oder teilweises Ansprechen [PR]) waren für eine HDCT und autologe HSCT berechtigt. Patienten, die eine SOC-Behandlung erhielten, durften Breyanzi erhalten (cross-over), wenn sie nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie keine CR oder PR erreichten, wenn ihre Krankheit zu irgendeinem Zeitpunkt fortschritt oder wenn der Patient aufgrund von Wirksamkeitsbedenken eine neue Behandlung beginnen musste.
Von 92 Patienten, die in den Breyanzi-Arm randomisiert wurden, erhielten 89 (97 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. Zwei Patienten erhielten kein Breyanzi. Von diesen 2 Patienten erhielt 1 (1 %) Patient Breyanzi aufgrund eines Herstellungsfehlers nicht, und 1 (1 %) Patient zog seine Einwilligung vor der Behandlung zurück. Breyanzi wurde in einem qualifizierten Breyanzi-Behandlungszentrum im stationären oder ambulanten Rahmen verabreicht. 70 (79 %) Patienten erhielten Breyanzi stationär und 19 (21 %) Patienten ambulant. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99,9 × 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen (Bereich: 97-103 × 106 CAR+ lebensfähige T-Zellen). Von den 92 Patienten, die in den SOC-Arm randomisiert wurden, begannen 91 (99 %) Patienten die Behandlung. Ein (1 %) Patient zog sein Einverständnis vor Behandlungsbeginn zurück. 43 (47 %) Patienten schlossen die Chemoimmuntherapie, die HDCT- und die HSCT-Behandlung ab. 48 (53 %) Patienten erhielten eine Salvage-Chemoimmuntherapie, aber keine HDCT und HSCT. 58 (63 %) Patienten erhielten Breyanzi, nachdem die SOC-Behandlung versagt hatte (cross-over).
Die Wirksamkeitsanalysen basierten auf der ITT-Analysegruppe (n=184), die als alle Patienten definiert wurde, die in einen Behandlungsarm randomisiert wurden. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Produktverfügbarkeit betrug 26 Tage (Bereich: 19 bis 84 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Bereich: 25 bis 91 Tage).
Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Baseline der Patienten und die Krankheitsmerkmale in der TRANSFORM-Studie.
Tabelle 3: Demografische und krankheitsbezogene Baseline-Charakteristika für TRANSFORM (Intention-to-treat [ITT]-Analysesatz)

a Chemorefraktär ist definiert als stabiler Krankheitsverlauf (SD) oder progressiver Krankheitsverlauf (PD) nach der letzten chemohaltigen Behandlung.
b Der Status war refraktär, wenn ein Patient SD, PD, PR oder CR mit Rückfall vor weniger als 3 Monaten erreichte.
c Der Status war rezidiviert, wenn ein Patient mit einer CR einen Rückfall im Zeitraum zwischen 3 und 12 Monaten nach CR erlitt.
Diese Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen beim primären Endpunkt des ereignisfreien Überlebens (EFS) und bei den wichtigsten sekundären Endpunkten, der Rate des vollständigen Ansprechens (CR) und des progressionsfreien Überlebens (PFS), für Patienten, die mit Breyanzi im Vergleich zu SOC randomisiert wurden. Die Wirksamkeit basierte auf dem EFS, das von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014 (Tabelle 4) bestimmt wurde. Das EFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache, dem Fortschreiten der Erkrankung, dem Nichterreichen von CR oder PR bis 9 Wochen nach der Randomisierung (d.h. nach drei Zyklen Salvage-Chemoimmuntherapie und 5 Wochen nach der Breyanzi-Infusion) oder dem Beginn einer neuen antineoplastischen Therapie aufgrund von Wirksamkeitsbedenken, je nachdem, was zuerst eintritt.
In einer vordefinierten Zwischenanalyse bei 80 % der Informationsfraktion mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,2 Monaten (Bereich 0,9 bis 20 Monate) zeigte Breyanzi eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS im Vergleich zur SOC-Gruppe (HR = 0,349 [95 % KI: 0,229, 0,530], einseitiger p-Wert <0,0001). Der p-Wert wurde mit 0,012 des zugewiesenen Alphawertes für die vorab spezifizierte Zwischenanalyse verglichen.
Die Ergebnisse der anschließenden primären Analyse (siehe Tabelle 4) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten (Bereich 0,9 bis 37 Monate) stimmten mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein. Von den 92 Patienten im Breyanzi-Arm sprachen 80 (68 CR, 12 PR) an, was einer Gesamtansprechrate von 87 % entspricht.
Abbildung 1 zeigt das Kaplan-Meier-Diagramm des OS auf der Grundlage der IRC-Bewertung zum Zeitpunkt der primären Analyse und beinhaltet 58 (63 %) Patienten im SOC-Arm die Breyanzi nach Versagen der SOC-Behandlung erhalten haben.
Tabelle 4: TRANSFORM-Studie: Ansprechrate, ereignisfreies Überleben, progressionsfreies Überleben (ITT-Analysesatz)

NR= nicht erreicht (not reached); KI=Konfidenzintervall.
a Gemäss den Lugano-Kriterien, wie von einem IRC bewertet.
b Kaplan-Meier-Schätzung
c Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.
d p-Wert wird mit 0,021 des zugewiesenen Alphawertes für diese vorab festgelegte Zwischenanalyse verglichen.
e Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
Abbildung 1: TRANSFORM-Studie: Kaplan-Meier Kurve des Gesamtüberlebens (OS) basierend auf dem IRC Assessment (ITT-Analyse-Set)

Abkürzungen: Arm A = SOC Arm Patienten; Arm B = Breyanzi Arm Patienten; CI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; ITT = intent-to-treat; OS = Gesamtüberleben
PILOT
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi wurde in einer offenen, multizentrischen, einarmigen, Phase 2 Studie PILOT (017006) bei erwachsenen Patienten mit r/r mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), nicht anderweitig spezifiziert (NOS; de novo oder transformiert aus follikulärem Lymphom [tFL]), High-Grade-B-Zell Lymphom mit MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie (DHL/THL) oder FL3B gemäss WHO-Klassifikation 2016) nach Erstlinien-Chemotherapie untersucht, die nicht für eine Transplantation vorgesehen waren. In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Alter ≥70 Jahre, geschlechtsspezifisch angepasste Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) ≤60 %, LVEF < 50 %, Kreatinin-Clearance < 60 ml/min, Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST/ALT) > 2 × ULN oder ECOG-Leistungsstatus = 2. Patienten mit sekundärer ZNS-Lymphom-Beteiligung waren ebenfalls zugelassen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer früheren HSCT, einem ECOG-Performance-Status von 3, einer Kreatinin-Clearance von ≤30 ml/min, AST/ALT > 5 mal die obere Grenze des Normalwerts (ULN) oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 %. Es gab keinen vorgegebenen Schwellenwert für das Blutbild; die Patienten waren teilnahmeberechtigt, wenn sie nach Einschätzung des Prüfarztes eine ausreichende Knochenmarkfunktion für eine lymphodepletierende Chemotherapie aufwiesen.
Zwischen der Apherese und dem Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie war eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle zulässig. Von den 61 Patienten, die mit Breyanzi behandelt wurden, erhielten 32 (53 %) eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle.
Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die Zieldosis von Breyanzi betrug 100 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 99.9 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 64–103 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
Von 74 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 61 (82 %) Breyanzi und 1 (1 %) Patient erhielt ein nicht konformes Produkt. 12 (16 %) erhielten kein Breyanzi. Von diesen 12 Patienten starben 5 Patienten, 1 Patient hatte Krankheitskomplikationen, 5 erfüllten die Zulassungskriterien nicht mehr und 1 erhielt aus anderen Gründen kein Breyanzi. Breyanzi wurde sowohl im stationären (67 %) als auch im ambulanten (33 %) Bereich verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit für Patienten, welche ambulant behandelt wurden waren konsistent zur Gesamtpopulation. Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 61. Bei diesen Patienten bestätigte ein IRC, dass sie zu Beginn der Studie eine PET-positive Erkrankung hatten, auch nach einer überbrückenden Krebstherapie. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Produkts betrug 35 Tage (Spanne: 25 bis 187 Tage), und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 36 Tage (Spanne: 25 bis 188 Tage).
Die Baseline-Patienten- und Krankheitsmerkmale in der PILOT-Studie sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Demographische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale in PILOT

a Chemorefraktär ist definiert als stabiler Krankheitsverlauf (SD) oder progressiver Krankheitsverlauf (PD) nach der letzten chemohaltigen Behandlung.
b Der Status war refraktär, wenn ein Patient weniger als eine CR auf die letzte vorangegangene Therapie erreichte; andernfalls war der Status rezidivierend.
Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), bestimmt von einem unabhängigen Prüfungskomitee (IRC) anhand der Lugano-Kriterien von 2014, und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 6). Die mediane Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 12,3 Monate (Bereich 1,2 bis 26,5 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder PR) betrug 0,95 Monate (Bereich: 0,8 bis 2,7 Monate). Die mediane Zeit bis zur ersten CR betrug 0,95 Monate (Bereich 0,8 bis 6,9 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
Tabelle 6: PILOT-Studie: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben

KI = Konfidenzintervall; KM = Kaplan-Meier; NR = nicht erreicht (not reached)
a Gemäss den Lugano-2014-Kriterien, bewertet durch die IRC
b 2-seitige 95% exakte Clopper-Pearson-Konfidenzintervalle.
c Die Kaplan-Meier (KM)-Methode wird verwendet, um 2-seitige 95%ige Konfidenzintervalle zu erhalten.
TRANSCEND
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Breyanzi wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Studie TRANSCEND (CSR 017001) bei Patienten mit r/r aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), definiert gemäss der WHO-Klassifikation 2016, untersucht. In der Studie waren Patienten ≥18 Jahre mit nicht weiter spezifiziertem (not otherwise specified, NOS) r/r diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), DLBCL aus einem indolenten Lymphom (transformiert aus follikulärem Lymphom, Marginalzonenlymphom, chronischer lymphozytärer Leukämie/kleinzelliger lymphozytärer Leukämie, Waldenströms Makroglobulinämie oder sonstigem), hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL), primär mediastinalem grosszelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) und follikulärem Lymphom vom Grad 3B eingeschlossen, die mindestens 2 Therapielinien erhalten hatten (2 Therapielinien N=96, 3 Therapielinien N=58, 4 Therapielinien N=39, 5 Therapielinien N=28). Die Studie umfasste Patienten mit einem ECOG-Allgemeinzustand von ≤2 (ECOG 0 N=92, ECOG 1 N=133, ECOG 2 N=4). 38 % der Patienten erhielten zuvor eine autologe und/oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT). Patienten, die zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten hatten, waren teilnahmeberechtigt, sofern die CD19-Positivität in einer Tumorbiopsie zu einem beliebigen Zeitpunkt nach dieser CD19-gerichteten Therapie bestätigt wurde (N=12). Sechs Patienten wiesen eine sekundäre Beteiligung des ZNS auf. Die Studie schloss folgende Patienten aus: Patienten mit einem primären ZNS-Lymphom, Patienten mit einer aktiven systemischen Infektion, insbesondere einer aktiven HBV-, HCV-, oder HIV-Infektion, Patienten unter immunsuppressiver Therapie, Patienten mit einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min), einer Leberinsuffizienz (Alanin-Aminotransferase (ALAT)-Werten > als das 5-fache des oberen Normalwertes), oder mit einer Herzinsuffizienz (aktuelle linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≤40 %, Herzinsuffizienz NYHA Grad III oder IV oder anderweitige klinisch bedeutsame Störung der Herzfunktion). Es gab keinen vorspezifizierten Schwellenwert für das Blutbild; Patienten konnten in die Studie aufgenommen werden, wenn sie gemäss Beurteilung des Prüfarztes eine adäquate Knochenmarksfunktion aufwiesen, um eine lymphodepletierende Chemotherapie zu erhalten.
Die Behandlung bestand aus einer lymphodepletierenden (LD) Chemotherapie, Fludarabin 30 mg/m2/Tag und Cyclophosphamid 300 mg/m2/Tag über 3 Tage, gefolgt von der Breyanzi-Verabreichung 2 bis 7 Tagen später. Die mediane Dosis von Breyanzi betrug 87 × 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (Bereich: 44–120 x 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen).
Eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle zwischen Apherese und Lymphodepletion war nach Ermessen des Prüfarztes zulässig. Von den 229 mit Breyanzi behandelten Patienten erhielten 60% eine überbrückende Krebstherapie zur Krankheitskontrolle.
Von 298 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 229 Patienten Breyanzi im Dosisbereich von 44-120 × 106 CAR-positiven lebensfähigen T-Zellen. Bei den übrigen 69 Patienten kam es 27mal zu einem Herstellungsfehler, wodurch 2 Patienten gar kein Breyanzi erhielten und 25 Patienten mit einem Prüfpräparat behandelt wurden, das nicht den Freigabespezifikationen entsprach. 42 weitere Patienten wurden nicht mit Breyanzi behandelt, wobei die häufigsten Gründe Tod oder Krankheitskomplikationen waren.
Breyanzi wurde gemäss Ermessen des Behandlungsteams stationär (214 Patienten) oder ambulant (17 Patienten) verabreicht. Die Sicherheit und Wirksamkeit waren in beiden Gruppen konsistent.
Die Anzahl der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten betrug 216. Das mediane Follow-up betrug 19,9 Monate (Spanne 0,2 bis 45,2 Monate). 13 Patienten konnten bezüglich der Wirksamkeit nicht beurteilt werden, darunter 10 Patienten, die keine PET-positive Erkrankung bei Baseline aufwiesen oder bei denen nach einer Krebstherapie (nach Leukapherese und vor der geplanten Breyanzi-Infusion) eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) keine PET-positive Erkrankung bestätigen konnte, und 3 Patienten aus anderen Gründen. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 24 Tage (Bereich: 17 bis 51 Tage) und die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion 37 Tage (Bereich: 27 bis 224 Tage).
Tabelle 7 fasst die Baseline-Patienten und Krankheitsmerkmale in der TRANSCEND-Studie zusammen.
Tabelle 7: Demografische Daten und krankheitsbezogene Grundmerkmale

a MYC und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements mit DLBCL-Histologie.
b Chemorefraktär ist definiert als ein Erreichen einer stabilen Erkrankung (stable disease, SD) oder progressiven Erkrankung (progressive disease, PD) unter dem letzten Chemotherapie-enthaltenen Behandlungsschema oder Rezidivierung < 12 Monate nach einer autologen Stammzelltransplantation.
c Der Status war refraktär, wenn ein Patient weniger als ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) auf die letzte vorherige Therapie erreicht hat.
d Der Status war rezidiviert, wenn ein Patient eine CR auf die letzte vorherige Therapie erreicht hat.
Die Wirksamkeit wurde auf Grundlage des primären Endpunkts, der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) beurteilt. Zusätzlich wurden die folgenden sekundären Endpunkte für die Wirksamkeitsbeurteilung herangezogen, die CR (complete response rate), die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR), und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (Tabelle 8).
Tabelle 8: Klinische Studie TRANSCEND: Ansprechrate, Dauer des Ansprechens und Gesamtüberleben, IRC-Untersuchung

KI = Konfidenzintervall; CR = vollständiges Ansprechen (complete response); IRC = unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee); KM = Kaplan-Meier; NA = nicht verfügbar (not available); NR = nicht erreicht (not reached)
a Gemäss den Lugano-2014-Kriterien, bewertet durch die IRC
b Die KM-Methode wurde verwendet, um 2-seitige 95 %-KI zu erhalten.
c Zur Erlangung der medianen Nachbeobachtung und ihrer 95 %-KI wurde eine Reverse-KM-Methode verwendet.
+ Fortlaufend.
Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen (CR oder teilweises Ansprechen [partial response, PR]) betrug 1,0 Monate (Bereich: 0,7 bis 8,9 Monate). Die mediane Zeit bis zum ersten CR betrug 1,0 Monate (Bereich 0,8 bis 12,5 Monate). Die Dauer des Ansprechens war bei Patienten, die ein CR erreichten, länger als bei Patienten mit einer PR als beste Antwort.
6 Patienten mit einem sekundären ZNS-Lymphom wurden im Rahmen der TRANSCEND-Studie behandelt und waren bezüglich der Wirksamkeit evaluierbar. 3 Patienten erreichten eine CR, und die Dauer des Ansprechens betrug bei 2 Patienten 23 Monate und bei dem dritten Patienten 1,9 Monate.
11 Patienten hatten zuvor eine CD19-gerichtete Therapie erhalten und wiesen ähnliche Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse auf wie die Gesamtpopulation. Alle Patienten hatten vor der Breyanzi-Infusion eine CD19-Expression.
Ergebnisse bei Patienten mit seltenen histologischen Subtypen.
In der Patientengruppe, die bezüglich der Wirksamkeit evaluiert wurde, lagen die ORR-Ergebnisse bei PMBCL und FL3B bei 79 % (11/14 Patienten) bzw. 100 % (4/4 Patienten). Die CR-Raten lagen bei 50 % für PMBCL und 100 % für FL3B. Es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet.
Bei den Untergruppen der bezüglich Wirksamkeit evaluierbaren Patienten mit einem DLBCL, das aus einem früheren indolenten Lymphom, d.h. entweder einem Follikulären Lymphom (FL), einem Marginalzell-Lymphom (MZL), einer chronisch lymphatischen Leukämie/kleinem lymphatischen Lymphom (CLL/SLL) oder einer Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM) hervorgegangen war, lagen die ORR-Ergebnisse bei 86 % (38/44 Patienten), 43 % (3/7 Patienten), 50 % (2/4 Patienten) bzw. 5 0% (1/2 Patienten). Die CR-Raten lagen bei 61,4 % für tFL, 29 % für tMZL, 25 % für tCLL/SLL (Richter-Syndrom) bzw. 0 % für tWM. Bei diesen Untergruppen wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale beobachtet.
Klinische Studie TRANSCEND WORLD (JCAR017-BCM-001)
TRANSCEND WORLD ist eine laufende, multizentrische, einarmige Multi-Kohorten-Studie der Phase II. Die EU-Kohorte weist ein vergleichbares Design auf wie Studie TRANSCEND und ihr Zweck besteht darin, Wirksamkeit und Sicherheit von Breyanzi in einem europäischen Patientenkollektiv für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem 3L+ grosszelligen B-Zell-Lymphom, darunter R/R DLBCL (DLBCL NOS [de novo]), transformiertes FL, hochgradiges B-Zell-Lymphom und FL3B zu untersuchen. Patienten, die zuvor mit einer gegen CD19 gerichteten Therapie behandelt worden waren, wurden ausgeschlossen. Zum Zeitpunkt des Daten Cut-Offs (04. Januar 2021) wurden 45 Patienten in der EU-Kohorte einer Leukapherese unterzogen und 36 wurden mit Breyanzi behandelt, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten. Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Verfügbarkeit des Arzneimittels betrug 29 Tage (Bereich: 24 bis 38 Tage). In der mit Breyanzi behandelten Gruppe betrug die ORR 61,1 % (95 %-KI:43,5- 76,6) und die CR-Rate 33,3 % (95 %-KI:18,6 – 51,0). Es wurden keine neuen Sicherheitsaspekte beobachtet. Die Krankheitslast und die demografischen Ausgangsdaten wiesen auf fortgeschrittene, aggressive Krankheitsmerkmale hin.
Wirksamkeit bei älteren Patienten
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit von Breyanzi zwischen älteren und jüngeren Patienten beobachtet.