Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N07XX08
Wirkungsmechanismus
Tafamidis-Meglumin ist ein selektiver Stabilisator von TTR. Tafamidis bindet nicht-kooperativ an die beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von TTR und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, d.h. den geschwindigkeitslimitierenden Schritt der Amyloidogenese. Die Hemmung der Spaltung des TTR-Tetramers bildet die Grundlage für die Anwendung von Vyndaqel zur Verringerung von Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung bei ATTR-CM-Patienten.
Pharmakodynamik
Mithilfe eines TTR-Stabilisierungs-Assays als pharmakodynamischem Marker wurde die Stabilität des TTR-Tetramers unter denaturierenden Bedingungen untersucht.
Vyndaqel stabilisierte sowohl das TTR-Tetramer vom Wildtyp als auch die Tetramere von 14 TTR-Varianten, wie sich in klinischen Tests nach einmal täglicher Dosierung zeigte. Tafamidis stabilisierte zudem das TTR-Tetramer bei weiteren 25 Varianten, die ex-vivo getestet wurden. Somit konnte eine TTR-Stabilisierung von 40 amyloidogenen TTR-Genotypen nachgewiesen werden.
Kardiale Elektrophysiologie
Bei ungefähr dem 2.2-Fachen der maximalen Plasma-Konzentration (Cmax) im Steady State bei der empfohlenen Dosis verlängert Tafamidis das QTc-Intervall nicht in klinisch relevantem Ausmass.
Klinische Wirksamkeit
ATTR-CM
Die Wirksamkeit wurde in einer multizentrischen, internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten 3-armigen Studie an 441 Patienten mit Wildtyp- oder hereditärer ATTR-CM nachgewiesen.
Die Patienten wurden für 30 Monate entweder auf einmal täglich 20 mg (n=88) oder 80 mg [verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg] (n=176) Tafamidis-Meglumin oder auf entsprechendes Placebo (n=177) zusätzlich zur Standardbehandlung (z.B. Diuretika) randomisiert. Die Behandlungszuordnung wurde nach TTR-Genotypvarianten bzw. dem Fehlen solcher Varianten sowie nach dem Schweregrad der Erkrankung bei Baseline (NYHA-Klasse) stratifiziert. Tabelle 1 enthält demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline.
Tabelle 1: Demografische Patientendaten und Eigenschaften bei Baseline

Abkürzungen: ATTRm = hereditäres Transthyretin-Amyloid, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps
Für die Primäranalyse wurde eine hierarchische Kombination unter Anwendung der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) auf die Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen verwendet, definiert als Anzahl der Hospitalisierungen einer Person zur Behandlung kardiovaskulärer Morbiditäten. Mit der Methode wurde innerhalb eines Stratums paarweise jeder Patient mit jedem anderen Patienten verglichen. Dabei wurde folgende Hierarchie beachtet: Mortalität jeglicher Ursache (Gesamtmortalität), gefolgt von kardiovaskulär bedingter Hospitalisierung, falls keine Möglichkeit der Differenzierung aufgrund der Mortalität bestand.
Die Analyse zeigte eine signifikante Verringerung (p=0.0006) der Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen in den gepoolten Tafamidis-Dosisgruppen mit 20 mg und 80 mg im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Primäranalyse nach der Methode von Finkelstein-Schoenfeld (F-S) zur Bewertung von Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

* Herztransplantationen und der Einsatz von mechanischen Herzunterstützungssystemen werden als Anzeichen für ein baldiges Endstadium gewertet. Somit werden solche Patienten in der Analyse als gleichwertig mit Todesfällen berücksichtigt und nicht in der Rubrik «Anzahl lebender Patienten in Monat 30» gezählt, selbst wenn sie bei der Nachuntersuchung nach 30 Monaten noch leben.
† Deskriptiver Mittelwert bei überlebenden Patienten nach 30 Monaten.
Auch in der Analyse der Einzelkomponenten der Primäranalyse (Gesamtmortalität und kardiovaskulär bedingte Hospitalisierungen) zeigten sich signifikante Reduktionen für Tafamidis im Vergleich zu Placebo.
Die Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox betrug für die Gesamtmortalität für beide Tafamidis-Dosen zusammengenommen 0.698 (95%-KI 0.508, 0.958). Das bedeutet eine Verringerung des Mortalitätsrisikos im Vergleich zur Placebogruppe um 30.2% (p=0.0259). Abbildung 1 zeigt die Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zum Ereignis in Form der Gesamtmortalität.
Abbildung 1: Gesamtmortalität*

* Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall. Hazard-Ratio gemäss proportionalem Hazardmodell nach Cox mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp) sowie NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III) als Faktoren.
Unter Tafamidis kam es im Vergleich zu Placebo zu signifikant weniger kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen. Die Risikoreduktion betrug 32.4% (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen

Abkürzungen: NYHA = New York Heart Association
* Analyse basierend auf Regressionsmodell nach Poisson mit Behandlung, TTR-Genotyp (hereditär und Wildtyp), NYHA-Klasse bei Baseline (Kombination aus NYHA-Klasse I und II sowie NYHA-Klasse III), Verhältnis zwischen Behandlung und TTR-Genotyp sowie Verhältnis zwischen Behandlung und NYHA-Klasse bei Baseline als Faktoren.
Die Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis für den kombinierten Endpunkt und seine Komponenten (Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen), fielen in folgenden Untergruppen (Wildtyp, hereditärer Typ und NYHA Klasse I und II) zugunsten von Tafamidis gegenüber Placebo aus, ausser für die Häufigkeit der kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen bei Patienten mit NYHA Klasse III (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Ergebnisse der F-S Methode und für die Komponenten nach Untergruppe und Dosis

Abkürzungen: ATTRm = Hereditäre Variante des Transthyretin-Amyloids, ATTRwt = Transthyretin-Amyloid des Wildtyps, F-S = Finkelstein-Schoenfeld, KI = Konfidenzintervall.
* Ergebnisse der F-S-Methode, dargestellt als Gewinner-Verhältnis (basierend auf Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen).
Einstufung von Herztransplantationen und mechanischen Herzunterstützungssystemen als Todesfall.
Bei Anwendung der F-S-Methode auf jede Dosisgruppe reduzierte Tafamidis die Kombination aus Gesamtmortalität und Häufigkeit kardiovaskulär bedingter Hospitalisierungen sowohl für die 20 mg-Dosis als auch für die 80 mg-Dosis im Vergleich zu Placebo (p=0.0048 bzw. p=0.0030).
Die Beurteilung des Behandlungseffekts mit sekundären Endpunkten von Tafamidis auf die Funktionsfähigkeit und den Gesundheitszustand erfolgte anhand des 6-Minuten-Gehtests (6 Minute Walk Test, 6MWT) bzw. der zusammenfassenden Summenskalen des Kansas-City-Fragebogens zu Kardiomyopathie (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS).
Ein signifikanter Behandlungseffekt zugunsten von Tafamidis wurde zunächst in Monat 6 beobachtet und blieb bis Monat 30 sowohl in Bezug auf die Distanz im 6MWT als auch den Score im KCCQ-OS erhalten. Biomarker assoziiert mit Herzinsuffizienz (NT-proBNP und Troponin I) begünstigten Vyndaqel gegenüber Placebo.