Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von Vyndaqel wurde in Phase-I-Studien an gesunden Freiwilligen und ATTR-PN und ATTR-CM Patienten untersucht.
Absorption
Bei oraler Anwendung von Vyndaqel einmal täglich wird die maximale Peak-konzentration (Cmax) im Median (tmax) innerhalb von 4 Stunden nach der Einnahme im Nüchternzustand erreicht. Gleichzeitige Verabreichung einer fettreichen hochkalorischen Mahlzeit veränderte die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption. Diese Ergebnisse unterstützen die Einnahme von Vyndaqel mit oder ohne Nahrung.
61 mg Tafamidis führt zu einer Exposition im Steady State (Cmax und AUC) äquivalent zu 80 mg Tafamidis-Meglumin (verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg), das Patienten mit ATTR-CM in der doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie erhielten (siehe Tabelle 4, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
Tabelle 4: Vergleichende Pharmakokinetik einer Kapsel mit 61 mg Tafamidis mit Tafamidis-Meglumin verabreicht als vier Kapseln zu 20 mg

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; AUCtau = Fläche unter der Kurve von Zeit 0 bis Zeit tau, das Dosisintervall mit tau = 24 Stunden bei täglicher Dosierung; Cmax = maximale Serumkonzentration.
a Angabe der Verhältnisse und 90%-KI als Prozentsatz.
Distribution
Tafamidis wird im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). Das scheinbare Distributionsvolumen für Tafamidis-Meglumin im Steady State beträgt 16 Liter und 18.5 Liter für Tafamidis.
Das Ausmass der Tafamidis-Bindung an Plasmaproteine wurde in Tier- und menschlichem Plasma untersucht. Die Affinität von Tafamidis für TTR ist 1'000-mal grösser als für Albumin. Tafamidis bindet somit trotz der signifikant höheren Plasmakonzentration von Albumin (600 μM) im Vergleich zu TTR (3.6 μM) bevorzugt an TTR.
Metabolismus
Es gibt keine eindeutige Evidenz für eine Exkretion von Tafamidis über die Galle beim Menschen. Präklinische Daten weisen aber darauf hin, dass Tafamidis über eine Glucuronidierung metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird. Diese Route des Metabolismus und der Elimination ist beim Menschen plausibel, da etwa 59% der eingenommenen Gesamtdosis grösstenteils als unveränderter Wirkstoff im Stuhl und etwa 22% grösstenteils als Glucuronid-Metabolit im Urin nachgewiesen werden.
Elimination
Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen betrug die apparente orale Clearance von Tafamidis-Meglumin 0.228 l/h (0.263 l/h bei Tafamidis). Die mittlere Halbwertszeit der Population lag bei ca. 49 Stunden. Das Ausmass der Medikamentenakkumulation im Steady State nach wiederholter täglicher Tafamidis-Dosierung ist etwa 2.5-fach grösser als bei einer Einzeldosis.
Die mittlere Halbwertszeit und die orale Clearance waren nach einmaliger und wiederholter Einnahme der 20 mg-Dosis Tafamidis-Meglumin vergleichbar, was auf das Fehlen einer Induktion oder Inhibition des Tafamidis-Metabolismus hinweist.
Die Ergebnisse nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin 15 mg bis 60 mg als Lösung zum Einnehmen über 14 Tage zeigten, dass der Steady State an Tag 14 erreicht wurde
Linearität/Nicht Linearität
Die Exposition nach einmal täglicher Einnahme von Tafamidis-Meglumin erhöhte sich mit zunehmender Dosierung bis zu einer Einzeldosis von 480 mg und Mehrfachdosierungen bis 80 mg pro Tag. Im Allgemeinen war der Anstieg proportional oder geringfügig weniger als proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die pharmakokinetischen Daten weisen auf eine verminderte systemische Exposition (etwa 40%) und erhöhte Gesamtclearance (0.52 l/h versus 0.31 l/h) von Vyndaqel (Tafamidis-Meglumin) bei Patienten mit mittelschwerer Beeinträchtigung der Leber (Child-Pugh-Score von 7-9 einschliesslich) im Vergleich zu gesunden Probanden hin. Da Patienten mit mässiger Beeinträchtigung der Leber niedrigere TTR-Spiegel aufweisen als gesunde Probanden, wäre eine Exposition gegenüber Vyndaqel im Verhältnis zu TTR-Menge für die Stabilisierung des TTR-Tetramers bei diesen Patienten ausreichend. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leber war die Exposition gegenüber Vyndaqel ähnlich wie bei gesunden Probanden.
Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leber ist die Exposition gegenüber Vyndaqel nicht bekannt.
Nierenfunktionsstörungen
Vyndaqel wurde nicht speziell an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Tafamidis wird hauptsächlich über eine Glucuronidierung metabolisiert und wahrscheinlich hepatobiliär ausgeschieden. Die Auswirkungen der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik (PK) von Tafamidis wurden im Rahmen einer Populations-PK-Analyse an Patienten mit einer Kreatinin-Clearance >18 ml/min untersucht. Pharmakokinetische Schätzungen boten keinen Hinweis auf einen Unterschied der apparenten oralen Clearance von Tafamidis zwischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <80 ml/min und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥80 ml/min. Bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) stehen limitierte Daten zur Verfügung.
Ältere Patienten
Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Ergebnissen hatten Patienten ≥65 Jahren einen um durchschnittlich 15% niedrigeren Schätzwert für die apparente orale Clearance im Steady State als Patienten unter 65 Jahren. Der Unterschied in der Clearance führt jedoch zu einem Anstieg von <20% der mittleren Cmax und AUC im Vergleich zu jüngeren Patienten und ist nicht klinisch signifikant.