Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe bei Ratten und Hunden, Fertilität und frühen Embryonalentwicklung, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe und Karzinogenität bei Mäusen und Ratten erschienen die Leber und/oder Nieren als Zielorgane der Toxizität. Lebereffekte wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥0.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen (siehe auch unter «Karzinogenität»).
Karzinogenität
Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten mit Expositionen bis zum 18-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. Nicht-neoplastische Läsionen in der Leber (einschliesslich zentrilobuläre Hypertrophie und Nekrose) wurden bei Expositionen beobachtet, die etwa dem ≥3.4-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
Es gab keine Hinweise auf eine erhöhte Inzidenz von Neoplasien bei der transgenen (Tg)rasH2-Maus nach wiederholter täglicher Gabe über einen Zeitraum von 26 Wochen mit Expositionen bis zum 9.6-Fachen und 9.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin. In der betreffenden Studie wurden bei (Tg)rasH2-Mäusen signifikante nicht-neoplastische Läsionen in den Nieren (Nephrose) und in der Leber (zentrilobuläre Hypertrophie und Einzelzellnekrose) bei Dosisstufen festgestellt, die dem ≥2.8-Fachen und ≥2.9-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin entsprachen.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Bei Ratten wurden bei keiner der geprüften Dosierungen Auswirkungen von Tafamidis auf die Fertilität, Reproduktionsleistung oder das Paarungsverhalten nachgewiesen. Ratten erhielten vor der Paarung (mindestens 15 Tage lang bei weiblichen und 28 Tage lang bei männlichen Tieren) und während der Paarungsphase bis zum Tag vor dem Ende der Paarungsphase (männliche Tiere) bzw. bis zur Einnistung (Trächtigkeitstag 7 bei weiblichen Tieren) täglich eine Dosis Tafamidis (5, 15 und 30 mg/kg/Tag). Da bei der höchsten untersuchten Dosis keine Auswirkungen auf die Reproduktion auftraten, liegen die väterliche und mütterliche NOEL (no observed effect level) für die Reproduktionstoxizität von Tafamidis bei über 30 mg/kg/Tag (äquivalente Dosis Tafamidis beim Menschen über 4.8 mg/kg/Tag), d.h. beim über 5.5-Fachen und 6.9-Fachen der klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin.
Entwicklungstoxizität
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Kaninchen führte die orale Verabreichung von Tafamidis (0.5, 2 oder 8 mg/kg/Tag) vom Trächtigkeitstag 7 bis 19 zu einer geringen Zunahme von Skelettvariationen bei ≥2 mg/kg/Tag (etwa dem ≥2.1-Fachen und ≥2.2-Fachen der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin). Skelettmissbildungen, reduziertes embryofetales Überleben und Reduktionen des Fetalgewichts wurden bei 8 mg/kg/Tag beobachtet (etwa das 9.1-Fache bzw. 9.3-Fache der AUC im Steady State beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis bzw. 80 mg Tafamidis-Meglumin). In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten führte eine perorale Gabe von Tafamidis (15, 30 oder 45 mg/kg/Tag) von Trächtigkeitstag 7 bis 17 zu einem verminderten fetalen Gewicht ohne Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei ≥30 mg/kg/Tag (etwa dem ≥9.5-Fachen und ≥9.7-Fachen der AUC beim Menschen bei klinischen Dosen von 61 mg Tafamidis und 80 mg Tafamidis-Meglumin).
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten erhielten trächtige Muttertiere perorale Dosen Tafamidis von 5, 15 bzw. 30 mg/kg/Tag ab Trächtigkeitstag 7 bis Laktationstag 20. Bei Dosen von 15 mg/kg/Tag und 30 mg/kg/Tag wurde ein vermindertes Überleben und Gewicht der Welpen beobachtet. Ein vermindertes Gewicht der Welpen war bei Männchen mit einer verzögerten sexuellen Reifung (Separation des Präputiums) unter 15 mg/kg/Tag verbunden. Bei 15 mg/kg/Tag wurde eine beeinträchtigte Leistung in einem Water-Maze-Test für Lernen und Gedächtnis beobachtet. Der NOAEL (no observable adverse effect level) für Lebensfähigkeit und Wachstum der Nachkommen der F1-Generation betrug nach Dosisverabreichung an die Muttertiere in der Trächtigkeit und Laktationszeit mit Tafamidis 5 mg/kg (humanäquivalente Dosis = 0.8 mg/kg), was etwa dem 0.92-Fachen der klinischen Dosis von 61 mg Tafamidis und etwa dem 1.2-Fachen der klinischen Dosis von 80 mg Tafamidis-Meglumin entspricht. Es wurde gezeigt, dass Tafamidis in die Milch von säugenden Ratten übergeht.