Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02BB06
Wirkungsmechanismus
Darolutamid ist ein nichtsteroidaler Androgenrezeptorantagonist mit einem flexiblen, polar substituierten Pyrazolgerüst, das mit hoher Affinität direkt an die Rezeptor-Liganden-Bindungsdomäne bindet, um eine starke antagonistische Wirkung gegen den Androgenrezeptor (AR) aufrechtzuerhalten.
Darolutamid hemmt kompetitiv die Androgenbindung, die Translokation des Androgenrezeptors in den Nukleus sowie die durch den AR induzierte Transkription.
Darolutamid zeigt in-vivo eine starke anti-Tumor-Wirksamkeit (verminderte Proliferation der Tumorzellen), was in Prostatatumor-Xenograft-Modellen einschliesslich des Modells zum kastrationsresistenten Prostatakarzinom mit VcaP-Zellen (Überexpression des AR) zu einer Abnahme des Tumorvolumens führte.
Pharmakodynamik
Eine QT/QTc-Analyse (EKG-PK-Substudie basierend auf dreifachen EKG-Messungen mit passenden PK-Proben) im Rahmen der pivotalen Phase-3-Studie (ARAMIS) sowie eine Konzentrations-QTc-Analyse wurden durchgeführt. In der EKG-PK-Substudie mit 520 Patienten wurde nach oraler Gabe von 600 mg Darolutamid zweimal täglich im Vergleich zu Placebo keine Verlängerung des mittleren QTcF-Intervalls (d.h. mehr als 10 ms) beobachtet. Die Konzentrations-QTc-Studie bestätigte diese Ergebnisse, indem sie für Darolutamid keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die kardiale Repolarisation (QTc) fand.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei randomisierten, placebo-kontrollierten multizentrischen Phase-III-Studien bei Patienten mit nmCRPC (ARAMIS) und mHSPC (ARASENS) nachgewiesen. Alle Patienten erhielten gleichzeitig ein Analogon des Luteinisierenden-Hormon-Releasing-Hormons (LHRH) oder hatten sich einer bilateralen Orchiektomie unterzogen.
Nicht-metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (nmCRPC)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie (ARAMIS) bei Patienten mit nicht metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom und einer prostate-specific antigen doubling time (PSADT) von ≤10 Monaten untersucht. Insgesamt wurden 1509 Patienten im Verhältnis von 2:1 randomisiert und erhielten entweder zweimal täglich 600 mg Darolutamid oral (n=955) oder Placebo (n=554).
Nur Patienten mit Beckenlymphknoten <2 cm (Transversaldurchmesser) unterhalb der Aortengabelung wurden für die Studie zugelassen. Das Fehlen oder Vorliegen von Metastasen basierend auf den radiologischen Untersuchungen wurde von einer unabhängigen, zentralen Stelle überprüft. Dabei wurden bei 89 Patienten retrospektiv Metastasen zum Zeitpunkt t=0 festgestellt. Randomisiert wurde in Abhängigkeit der PSADT (≤6 Monate vs. >6 Monate) und nach der Frage einer vorangegangenen Osteoklasten-targeted Therapie bei Studienbeginn (Ja oder Nein).
Die demographischen Daten und Krankheits-Charakteristika waren in beiden Therapiearmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (48-95 Jahre) und 9% der Patienten waren 85 Jahre oder älter. Die ethnische Zusammensetzung war 79% weiss, 13% asiatisch und 3% schwarz. Die meisten Patienten (73%) hatten zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 7 oder höher. Die mediane PSADT betrug 4.5 Monate. Bei 9% der Patienten war im Vorfeld eine Orchiektomie durchgeführt worden, 25% der Patienten hatten sich zuvor einer Prostatektomie und 50% der Patienten mindestens einer Strahlentherapie unterzogen. 76% der Patienten hatten zuvor mehr als eine Antihormontherapie erhalten. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese wurden nicht ausgeschlossen. Im Darolutamid-Arm waren 12 Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese eingeschlossen. Die meisten Patienten (69%) hatten bei Studieneintritt einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS)-Score von 0.
Die Behandlung mit NUBEQA wurde bis zur Krankheitsprogression (diagnostiziert durch konventionelle Bildgebung (CT, MRT, Tc99m Skelettszintigraphie)), nicht akzeptabler Toxizität bzw. Therapieabbruch fortgesetzt.
Der primäre Endpunkt der Studie war Metastasis Free Survival (MFS). Zu den vier sekundären Endpunkten zählten u.a. Overall Survival (OS) und Zeit bis zur Schmerzprogression.
Die Behandlung mit NUBEQA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung des MFS im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 1). Die MFS-Ergebnisse waren über alle Patienten-Subgruppen hinweg einheitlich ungeachtet der PSADT bei Studieneintritt, einer vorangehenden Osteoklasten-targeted Therapie oder des lokoregionalen Krankheitsbildes.
Zum Zeitpunkt der finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten waren im NUBEQA-Arm 15.5% der Patienten verstorben (148/955) und im Placebo-Arm 19,1% (106/554), HR 0.685 (95% CI 0.533; 0.881). Der Median des Gesamtüberlebens wurde in beiden Behandlungsgruppen nicht erreicht. Die mediane Zeit bis zur Schmerzprogression war gegenüber Placebo verlängert (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARAMIS-Studie

a Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA
b Patientenberichte (Beurteilung mittels Brief Pain Inventory-Short Form)
NR nicht erreicht
Metastasiertes hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von NUBEQA in Kombination mit Docetaxel wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (ARASENS) bei Patienten mit mHSPC untersucht. Eine ADT- und Docetaxel-Therapie musste nach Ermessen des Prüfarztes für die Patienten angezeigt sein. Insgesamt wurden 1306 Patienten randomisiert (1:1) und einer Behandlung mit Darolutamid zweimal täglich 600 mg oral (n=651) oder passendem Placebo (n=655), jeweils in Kombination mit 6 Zyklen Docetaxel zu je 75 mg/m2, zugewiesen. Patienten mit vorheriger Therapie durch Inhibitoren des Androgenrezeptors der zweiten Generation, Hemmern des CYP17 Enzyms oder Chemotherapie für das Prostatakarzinom waren von der Studie ausgeschlossen. Die Behandlung mit NUBEQA oder Placebo wurde bis zu einer symptomatischen Progression der Erkrankung, einer Änderung der antineoplastischen Therapie, inakzeptabler Toxizität, dem Tod oder Absetzen der Behandlung fortgesetzt.
Das Vorliegen von Metastasen wurde von unabhängigen zentralen radiologischen Befundern beurteilt. Patienten mit ausschliesslich regionaler Lymphknotenbeteiligung (M0) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte mit Stratifizierung nach der Ausdehnung der Erkrankung (nur nicht-regionale Lymphknotenmetastasen (M1a), Knochenmetastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen (M1b) oder viszerale Metastasen mit oder ohne Lymphknotenmetastasen oder mit oder ohne Knochenmetastasen (M1c)) sowie nach dem Spiegel der alkalischen Phosphatase (< oder ≥ Obergrenze des Normbereichs (ULN)) bei Einschluss in die Studie.
Die folgenden demographischen Daten und Krankheitsmerkmale waren in beiden Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich 41–89) und 0,5 % der Patienten waren 85 Jahre oder älter. 52 % waren weiss, 36 % asiatisch und 4 % schwarz. Die Mehrheit der Patienten (78 %) hatte zum Zeitpunkt der Diagnose einen Gleason-Score von 8 oder höher. Einundsiebzig Prozent (71 %) der Patienten hatten einen ECOG-PS-Score von 0 und 29 % der Patienten hatten einen ECOG-PS-Score von 1. Von den Patienten hatten 86,1 % einen de novo Tumor und 12,9 % ein Rezidiv. Bei Einschluss in die Studie hatten 3 % der Patienten das Stadium M1a, 79.5 % das Stadium M1b und 17.5 % das Stadium M1c; die alkalische Phosphatase lag bei 44.5 % der Patienten <ULN und bei 55.5 % ≥ ULN; der mediane PSA-Wert betrug bei der Baseline-Bestimmung in der NUBEQA-Gruppe 30.3 μg/l und in der Placebogruppe 24.2 μg/l. Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese durften an der Studie teilnehmen, und es wurden 4 Patienten (0,6 %) in den NUBEQA+Docetaxel-Behandlungsarm aufgenommen.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Overall Survival (OS). Ein weiterer Endpunkt war die Zeit bis zur Schmerzprogression. Schmerzprogression wurde mit einem Patientenfragebogen (PRO-Instrument) beurteilt, dem Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF), und war definiert als Verschlechterung gegenüber dem Nadir-Wert um mindestens 2 Punkte und Beginn der Anwendung eines kurz- oder langwirksamen Opioids gegen Schmerzen für ≥7 aufeinanderfolgende Tage.
Im NUBEQA+Docetaxel-Behandlungsarm wurde gegenüber dem Placebo+Docetaxel-Behandlungsarm eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, mit einer Verringerung des Mortalitätsrisiko um 32.5 % (HR=0.675, p< 0.0001), erzielt (Wirksamkeitsdaten siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ARASENS-Studie

a 1 Patient im Placebo-Arm wurde von sämtlichen Analysen ausgeschlossen
b Hazard Ratio <1 zugunsten von NUBEQA
c Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test
d Beurteilt mittels BPI-SF und Beginn der Anwendung von kurz- oder langwirksamen Opioiden gegen Schmerzen für ≥7 aufeinanderfolgende Tage
CRPC: kastrationsresistentes Prostatakarzinom
NR nicht erreicht