Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Isatuximab wurden bei 476 Patienten mit multiplem Myelom untersucht, bei denen das Arzneimittel intravenös als Monotherapie oder in Kombination mit Pomalidomid/Dexamethason angewendet wurde; die Dosisschemata waren 1–20 mg/kg entweder einmal alle 2 Wochen oder 8 Wochen lang alle 2 Wochen und danach alle 4 Wochen oder 4 Wochen lang einmal wöchentlich und dann alle 2 Wochen.
Isatuximab zeigt ein nichtlineares pharmakokinetisches Profil mit einer durch die Zielstruktur vermittelten Disposition (Target-Mediated Drug Disposition), die auf der Bindung des Wirkstoffs an den CD38-Rezeptor beruht.
Die Exposition gegenüber Isatuximab (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC] während des Dosierungsintervalls) nimmt bei Dosen von 1 bis 20 mg/kg in einem zweiwöchentlichen Schema mehr als dosisproportional zu, während zwischen 5 und 20 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen keine Abweichung von der Dosisproportionalität zu beobachten ist. Nach Verabreichung von Isatuximab 10 mg/kg wöchentlich über 4 Wochen und danach alle 2 Wochen betrug die mediane Dauer bis zum Erreichen des Gleichgewichtszustands 18 Wochen bei einer 3,1-fachen Akkumulation. In der Studie ICARIA-MM lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV%) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 351 µg/ml (36,0 %) bzw. 72'600 µg∙h/ml (51,7 %). In der IKEMA-Studie lagen die erwartete mittlere Spitzenkonzentration im Plasma (CV %) Cmax und die AUC im Gleichgewichtszustand bei 637 μg/ml (30,9 %) bzw. 152'000 μg∙h/ml (37,8 %). Der Expositionsunterschied zwischen Isa-Kd und Isa-Pd ist hauptsächlich auf die veränderte Methode zur Konzentrationsbestimmung und einen grösseren Behandlungseffekt bei den mit Isa-Kd behandelten Patienten zurückzuführen, die im Vergleich zu den mit Isa-Pd behandelten Patienten ein weniger weit fortgeschrittenes Myelom aufwiesen.
Absorption
Es erfolgt keine Absorption, da Isatuximab intravenös verabreicht wird.
Distribution
Das geschätzte Gesamt-Verteilungsvolumen von Isatuximab beträgt 8,75 l.
Metabolismus
Da es sich bei Isatuximab um ein grosses Protein handelt, wird es normalerweise im Wege eines proteolytischen Katabolismus ohne Sättigung verstoffwechselt.
Elimination
Isatuximab wird parallel über zwei Wege ausgeschieden – einen nichtlinearen, durch die Zielstruktur vermittelten Weg, der bei niedrigen Konzentrationen vorherrschend ist, und einen linearen, unspezifischen Weg, der bei höheren Konzentrationen dominiert. Im therapeutischen Plasmakonzentrationsbereich überwiegt der lineare Pfad bei einer Verringerung um 50 % im Zeitverlauf bis auf einen Wert von 0,00955 l/h (0,229 l/Tag) im Gleichgewichtszustand (Steady State). Dies entspricht einer Halbwertszeit von 28 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung
Analysen der Populationspharmakokinetik von 476 Patienten im Alter von 36 bis 85 Jahren ergaben eine vergleichbare Isatuximab-Exposition bei Patienten ≤75 und >75 Jahren (n = 70). Geschlecht und ethnische Abstammung hatten keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab.
Körpergewicht
Die Isatuximab-Clearance nimmt mit zunehmendem Körpergewicht zu, was für eine gewichtsbasierte Dosierung spricht.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei Patienten mit einer Leberschädigung durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 65 eine leichte Leberschädigung (Gesamtbilirubin über dem 1- bis 1,5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs [ULN] oder Aspartat-Aminotransferase [AST] > ULN), und 1 Patient eine mittelschwere Leberschädigung (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert). Eine leichte Leberschädigung hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Isatuximab. Die Auswirkungen einer mittelschweren (Gesamtbilirubin >1,5–3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schweren (Gesamtbilirubin >3 x ULN bei jeglichem AST-Wert) Leberschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab sind nicht bekannt.
Da Isatuximab jedoch ein monoklonaler Antikörper ist, ist nicht zu erwarten, dass es durch einen enzymatischen Leberstoffwechsel eliminiert wird, und daher sollte eine Veränderung der Leberfunktion nicht die Elimination von Isatuximab beeinflussen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formellen Studien zu Isatuximab bei nierengeschädigten Patienten durchgeführt. Von den 476 Patienten, die in die populationspharmakokinetischen Analysen einbezogen wurden, hatten 192 eine leichte Nierenschädigung (60 ml/min/1,73 m² ≤ geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <90 ml/min/1,73 m²), 163 hatten eine mittelschwere (30 ml/min/1,73 m² ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m²) und 12 Patienten eine schwere Nierenschädigung (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Die Analysen ergaben keine klinisch signifikanten Auswirkungen einer leichten bis schweren Nierenschädigung auf die Pharmakokinetik von Isatuximab im Vergleich zur normalen Nierenfunktion.
Eine pharmakokinetische Analyse von 22 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (End-Stage Renal Disease, ESRD), einschließlich Dialysepatienten (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), zeigte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von ESRD auf die Pharmakokinetik von Sarclisa im Vergleich zu denen mit normaler Nierenfunktion und leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Sarclisa erforderlich.
Pädiatrische Population
In der pädiatrischen Population mit AML und ALL wurde eine vergleichbare Isatuximab-Exposition erreicht im Vergleich mit Erwachsenen mit ALL und multiplen Myelom bei der gleichen Isatuximab-Dosis.