Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheitsdaten von Isatuximab wurden bei insgesamt 1047 Patienten mit multiplem Myelom ausgewertet, die mit Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (244 Patienten), Isatuximab in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason (177 Patienten), Isatuximab in Kombination mit derzeit nicht zugelassenen Therapien und als Monotherapie (626 Patienten) behandelt wurden, die in klinischen Studien zusammengefasst wurden.
Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (bei ≥20 % der Patienten) waren: infusionsbedingte Reaktionen (44,3 %), Müdigkeit (27,7 %), Diarrhö (26,9 %) und Infektionen der oberen Atemwege (25,8 %). Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Reaktion (bei ≥5 % der Patienten) war Pneumonie (14,2 %). Die Behandlung wurde aufgrund der unerwünschten Reaktionen bei 84 Patienten (8,0 %) endgültig abgebrochen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss den Common Toxicity Criteria des National Cancer Institute (NCI), dem Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) sowie der MedDRA-Terminologie beschrieben. Dabei werden die folgenden Häufigkeitsangaben verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); Häufigkeit nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die jeweiligen unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere aufgeführt.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei 1047 Patienten mit multiplem Myelom, die Isatuximab erhielten, während des Behandlungszeitraums auftraten:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (alle Grade: 25,8 %; Grad 3: 1,9 %; Grad 4: <0,14 %), Pneumoniea (alle Grade: 18,6 %; Grad 3: 12,2 %; Grad 4: 1,5 %), Bronchitis (alle Grade: 12,7 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0 %).
Häufig: Herpes Zoster (alle Grade: 2,6 %; Grad 3: 0,4 %, Grad 4: 0 %).
a Unter der Bezeichnung «Pneumonie» sind die folgenden Begriffe zusammengefasst: Pneumonie im eigentlichen Sinne, virale Pneumonie, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, atypische Pneumonie, bakterielle Pneumonie, pulmonale Sepsis, grippale Pneumonie (Influenza-Pneumonie), Haemophilus-Pneumonie, Pneumokokken-Pneumonie, Streptokokken-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, Haemophilus-Infektion, Pneumonie durch Pilze, Legionellen-Pneumonie, Mykoplasmen-Pneumonie, Parainfluenzavirus-Pneumonie, Respiratorisches-Synzytial-Virus-Pneumonie und Staphylokokken-Pneumonie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Abnormale Werte bei hämatologischen Tests bei Patienten, die eine Isatuximab-Therapie erhielten, sind unten dargestellt:
Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 97,4 %; Grad 3: 23,4 %; Grad 4: 0 %), Lymphopenie (alle Grade: 85,1 %; Grad 3: 36,4 %; Grad 4: 12,1 %), Thrombozytopenie (alle Grade: 76,4 %; Grad 3: 12,5 %; Grad 4: 11,1 %), Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 95,0 %; Grad 3: 26,9 %; Grad 4: 55,4 %; bei Patienten, die Isa-Kd erhalten: alle Grade: 54,8 %: Grad 3: 17,5 %; Grad 4: 1,7 %), febrile Neutropenie (bei Patienten, die Isa-Pd erhalten: alle Grade: 8,3 %; Grad 3: 7,4 %; Grad 4: 0,9 %; bei Isa-Kd-Patienten: alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 1,1 %; Grad 4: 0 %).
Der Nenner, der für die Berechnung der Prozentsätze verwendet wird, ist die Anzahl der Patienten, die während des betrachteten Beobachtungszeitraums mindestens einmal im Labor untersucht wurden.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: verminderter Appetit (alle Grade: 9,6 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 0 %), Hypokaliämie (alle Grade: 2,9 %; Grad 3: 0,9 %; Grad 4: 0 %), Dehydratation (alle Grade: 2,7 %; Grad 3: 0,6 %; Grad 4: 0 %), Hyperglykämie (alle Grade: 2,7 %, Grad 3: 1,2 %; Grad 4: 0,4 %), Hyperkalzämie (alle Grade: 2,3 %; Grad 3: 0,5 %; Grad 4: 1,0 %), Diabetes mellitus (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0,2 %), Hypomagnesiämie (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Gewichtsverlust (alle Grade: 4,8 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %), Gewichtszunahme (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %).
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern (alle Grade: 2,5 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: <0,1 %), Palpitationen (alle Grade: 1,5 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Sinustachykardie (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Tachykardie (alle Grade: 1,1 %; Grad 3: <0,1 %; Grad 4: 0 %), Angina pectoris (alle Grade: 1,0 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypertonie (alle Grade: 10,8 %; Grad 3: 5,2 %; Grad 4: 0 %).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (alle Grade: 16 %; Grad 3: 0 %; Grad 4: 0 %), Dyspnoe (alle Grade: 14,1 %; Grad 3: 2,3 %; Grad 4: 0 %).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (alle Grade: 26,9 %; Grad 3: 2,0 %; Grad 4: 0 %), Übelkeit (alle Grade: 18,5 %; Grad 3: 0,2 %; Grad 4: 0 %), Obstipation (alle Grade: 12,4 %; Grad 3: 0,3 %; Grad 4: 0 %), Erbrechen (alle Grade: 12,3 %; Grad 3: 0,7 %; Grad 4: 0 %).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (alle Grade: 27,7 %; Grad 3: 2,7 %; Grad 4: 0 %), Fieber (alle Grade: 12,5 %; Grad 3: 1,0 %; Grad 4: 0 %), peripheres Ödem (alle Grade: 10,9 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Anstieg des Kreatinins im Blut (alle Grade: 2,0 %; Grad 3: 0,4 %; Grad 4: 0 %).
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (alle Grade: 44,3 %; Grad 3: 1,6 %; Grad 4: 0,6 %).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen (d.h. unerwünschte Reaktionen im Zusammenhang mit der SARCLISA-Infusion, die in der Regel innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Infusion auftraten), manifestierten sich bei 464 Patienten (44,3 %), die SARCLISA erhielten. Von 1047 Patienten erlebten 448 (42,8 %) eine infusionsbedingte Reaktion bei der ersten SARCLISA-Infusion; bei 16 Patienten (1,5 %) traten diese Reaktionen bei nachfolgenden Infusionen erneut auf. Bei 6,9 % der Patienten waren diese Reaktionen vom Schweregrad 1, bei 35,2 % lag Grad 2, bei 1,6% Grad 3 und bei 0,6 % lag Grad 4 vor. Zu den Krankheitszeichen und Symptomen, die sich mit Schweregrad 3 oder 4 manifestierten, zählten Hypertonie (1,3 %), Dyspnoe (1,1 %) und Bronchospasmus (1,1 %).
In 32,6 % der Fälle führten die infusionsbedingten Reaktionen zum Abbruch der Injektion. Die mediane Dauer bis zur Beendigung der Infusion betrug 60 Minuten. Die mediane Dauer der ersten SARCLISA-Infusion betrug 3,9 Stunden, die der nachfolgenden Infusionen 2,83 Stunden. Die Behandlung mit Isatuximab wurde bei 2,3 % der Patienten aufgrund von infusionsbedingten Reaktionen abgebrochen.
In klinischen Studien zum multiplen Myelom wurden bei 0,3 % der Patienten anaphylaktische Reaktionen im Zusammenhang mit infusionsbedingten Reaktionen gemeldet. Die Anzeichen und Symptome der anaphylaktischen Reaktionen umfassten Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Schwellung.
Infektionen
Infektionen vom Schweregrad 3 oder höher traten mit einer Inzidenz von 27,5 % auf. Die häufigste schwere Infektion waren Pneumonien; Grad 3 lag bei 12,2 % der Patienten vor und Grad 4 bei 1,5 %. Bei 2,4 % der Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Infektion abgebrochen. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1,9 % der Patienten gemeldet.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine ist SARCLISA mit einem Immunogenitätsrisiko verbunden.
In den Studien ICARIA-MM und IKEMA entwickelte keiner der Patienten Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA: anti-drug antibodies). Der Status für neutralisierende ADA wurde daher nicht ermittelt. In den 9 klinischen Studien, die zu SARCLISA als Mono- oder Kombinationstherapie beim multiplen Myelom durchgeführt wurden (einschliesslich ICARIA-MM und IKEMA [N = 1018]), betrug die Inzidenz der ADA-Entwicklung unter der Therapie 1,9 % (19 von insgesamt 1018 Patienten mit positiver ADA-Reaktion). Die ADA zeigten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik, Sicherheit oder Wirksamkeit von SARCLISA.
Pädiatrische Population
In einer einarmigen Phase-II-Studie, die mit 67 pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter lymphatischer Leukämie oder akuter myeloischer Leukämie durchgeführt wurde, wurden alle hinsichtlich der Sicherheit auswertbaren therapiebedingten unerwünschten Ereignisse (treatment emerging adverse events, TEAE) vom Grad ≥3 bei 79,1 % der Patienten berichtet. Die häufigsten TEAE vom Grad ≥3, die bei > 10 % der Patienten auftraten, umfassten febrile Neutropenie (41,8 %), septischen Schock (11,9 %) und Stomatitis (10,4 %). Die Zugabe von SARCLISA zu Standardchemotherapien veränderte nicht das erwartete Sicherheitsprofil, das bei Standardchemotherapien in dieser pädiatrischen Population beobachtet wurde, und entsprach dem Sicherheitsprofil von Isatuximab bei Erwachsenen mit multiplem Myelom in den Studien ICARIA-MM und IKEMA (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.