Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vorbestehende Immunität gegen AAV9
Nach natürlicher Exposition kann es zur Bildung von Anti-AAV9-Antikörpern kommen. Es gibt mehrere Studien zur Prävalenz von AAV9-Antikörpern in der Gesamtpopulation, die hinsichtlich einer vorherigen AAV9-Exposition in der pädiatrischen Population eine niedrige Rate aufweisen. Die Patienten sollten vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec auf das Vorhandensein von AAV9-Antikörpern getestet werden. Eine Nachtestung kann durchgeführt werden, wenn die AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen. Es ist noch nicht bekannt, ob oder unter welchen Bedingungen Onasemnogen-Abeparvovec sicher und wirksam verabreicht werden kann, wenn die Anti-AAV9-Antikörpertiter über 1:50 liegen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Fortgeschrittene SMA
Da SMA zu einer fortschreitenden und nicht reversiblen Schädigung der Motoneuronen führt, hängt der Nutzen von Onasemnogen-Abeparvovec bei symptomatischen Patienten vom Grad der Krankheitslast zum Zeitpunkt der Behandlung ab, wobei eine frühere Behandlung zu einem potenziell höheren Nutzen führt.
Bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie und Ateminsuffizienz bei der Geburt oder zum Zeitpunkt der Behandlung wurde Zolgensma nicht untersucht. Es ist unwahrscheinlich, dass solche Patienten von einer Behandlung mit Zolgensma einen klinisch bedeutsamen Nutzen hätten.
Der behandelnde Arzt/Die behandelnde Ärztin sollte dies berücksichtigen. Zudem wurden Patienten mit intensiver Muskelschwäche und respiratorischer Insuffizienz, Patienten unter Dauerbeatmung und Patienten, die nicht schlucken können, nicht in die klinischen Studien eingeschlossen.
Bei Patienten mit fortgeschrittener SMA, die durch dauerhafte Beatmung am Leben erhalten werden und bei denen die Fähigkeiten zu gedeihen, nicht gegeben ist, ist das Nutzen-Risiko-Profil von Onasemnogen-Abeparvovec nicht bekannt.
Zur Langzeitwirksamkeit dieses Arzneimittels liegen limiterte Daten vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Immunogenität
Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec erfolgt eine Immunreaktion gegen das Kapsid des adeno-assoziierten viralen Vektors vom Serotyp 9 (AAV9). Dies schliesst trotz des in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» empfohlenen immunmodulatorischen Therapieregimes die Bildung von Antikörpern gegen das AAV9-Kapsid und eine T-Zell-vermittelte Immunantwort ein.
Nach der Anwendung von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Fälle immunvermittelter Lebertoxizität berichtet, die sich im Allgemeinen in erhöhten ALT- und/oder AST-Werten, als akute schwere Leberschädigung oder akutes Leberversagen, einschliesslich Fälle mit Todesfolge manifestierten. Eine immunvermittelte Lebertoxizität kann die Anpassung des immunomodulatorischen Regimes in Form einer längeren Anwendungsdauer, einer Dosiserhöhung oder einer Verlängerung der Kortikosteroid-Ausschleichung erfordern. Einzelheiten zum immunmodulatorischen Therapieregime siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung», sowie Unterabschnitte «Lebertoxizität» und «Systemische Immunreaktionen» weiter unten.
Lebertoxizität
·Die Anwendung eines AAV-Vektors kann erhöhte Aminotransferasewerte zur Folge haben, die schwerwiegend sein können.
·Akute schwerwiegende Leberschädigung und akutes Leberversagen sind aufgetreten. Es wurden Fälle von akutem Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
·Patienten mit einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder einer akuten Virusinfektion der Leber haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine akute schwerwiegende Leberschädigung (siehe Abschnitt «Dosierung/Andwendung»).
·Vor der Infusion sollte immer die Leberfunktion der Patienten durch klinische Untersuchung und Labortests (z.B. hepatische Aminotransferasen AST und ALT, Gesamtbilirubin, Albumin, Prothrombinzeit, PTT und INR (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)) beurteilt werden.
·Um mögliche Aminotransferase-Erhöhungen zu mildern, sollte jeder Patient vor und nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion mit einem systemischen Kortikosteroid behandelt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
·Die Leberfunktion (ALT, AST, Gesamtbilirubin) sollte nach der Infusion mindestens 3 Monate lang nach der Infusion und zu anderen Zeitpunkten, sofern dies klinisch indiziert ist, überwacht werden
·Patienten mit Testergebnissen, die auf eine sich verschlechternde Leberfunktion hindeuten, und/oder Anzeichen oder Symptomen einer akuten Erkrankung müssen umgehend klinisch von einem Gastroenterologen/Hepatologen beurteilt und engmaschig überwacht werden.
·Die Risiken und Nutzen einer Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion bei Patienten mit einer vorbestehenden eingeschränkten Leberfunktion sollten sorgfältig abgewogen werden.
Nach Applikation von Onasemnogen-Abeparvovec sollten AST/ALT und totales Bilirubin über einen Zeitraum von einem Monat wöchentlich beurteilt werden, bis zum Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids oder bei Bedarf noch länger. Wenn der Patient am Ende des Ausschleichens des Kortikosteroids klinisch stabil und unauffällig ist, sollte die Leberfunktion 30 Tage nach der Verabreichung von Zolgensma und einen weiteren Monat lang alle zwei Wochen überwacht werden. Ein Ausschleichen von Prednisolon sollte erst in Erwägung gezogen werden, wenn AST/ALT Werte unter dem 2-Fachen der Normobergrenze liegen (siehe Dosierung/Anwendung).
Thrombozytopenie
In klinischen Studien zu Onasemnogen-Abeparvovec wurden vorübergehend verminderte Thrombozytenzahlen beobachtet, die zum Teil die Kriterien einer Thrombozytopenie erfüllten. In den meisten Fällen trat der niedrigste Thrombozytenwert in der ersten Woche nach der Onasemnogen-Abeparvovec-Infusion auf.
Nach der Markteinführung wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Thrombozytenzahl auf < 50 x 109/l innerhalb von zwei Wochen nach der Verabreichung berichtet.
Die Thrombozytenzahl sollte vor der Infusion von Onasemnogen-Abepavovec ermittelt und während der ersten zwei Wochen nach Infusion engmaschig, danach weiterhin regelmässig überwacht werden, im ersten Monat mindestens wöchentlich und im zweiten und dritten Monat alle zwei Wochen, bis die Thrombozytenzahl wieder auf den Ausgangswert zurückgeht.
Thrombotische Mikroangiopathie
Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wurden in den ersten zwei Wochen nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die TMA ist durch Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung gekennzeichnet. In einigen Fällen wurde die gleichzeitige Aktivierung des Immunsystems (z.B. durch Infektionen, Impfungen) als beitragender Faktor identifiziert.
Anzeichen und Symptome einer TMA sollten umgehend weiter untersucht werden, da TMA einen lebensbedrohlich- bis tödlichen Ausgang haben kann.
Die Thrombozytopenie ist ein Hauptmerkmal der TMA, daher sollte die Thrombozytenzahl während der ersten zwei Wochen nach Infusion genau kontrolliert, und danach regelmässig beobachtet werden. (siehe Unterabschnitt «Thrombozytopenie»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TMA wie Hypertonie, eine erhöhte Zahl von blauen Flecken (Blutergüssen), Krampfanfälle oder verminderte Urinausscheidung überwacht werden. Im Falle dass diese Anzeichen und Symptome begleitend zu einer Thrombozytopenie auftreten, sollten weitere diagnostische Abklärungen für hämolytische Anämie und Nierenfunktionsstörung umgehend vorgenommen werden. Bei klinischen Anzeichen, Symptomen und/oder Laborbefunden, die auf eine TMA hinweisen, sollte sofort ein Spezialist konsultiert werden, um die TMA entsprechend der klinischen Indikation zu behandeln.
Erhöhter Troponin-I-Wert
Nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec wurden Erhöhungen der kardialen Troponin-I-Spiegel beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Erhöhte Troponin-I-Spiegel, die bei einigen Patienten festgestellt wurden, können auf eine mögliche Schädigung des Myokardgewebes hinweisen. Aufgrund dieser Befunde und der beobachteten kardialen Toxizität bei Mäusen sollten die Troponin-I-Spiegel bei SMA-Patienten vor der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec ermittelt und danach mindestens 3 Monate lang überwacht werden bzw. solange, bis die Werte wieder im normalen Referenzbereich liegen. Bei Bedarf sollte die Konsultation eines Kardiologen in Betracht gezogen werden.
Systemische Immunreaktionen
Aufgrund des erhöhten Risikos einer schwerwiegenden systemischen Immunreaktion wird empfohlen darauf zu achten, dass die Patienten vor einer Infusion von Onasemnogene Abeparvovec in ihrem allgemeinen Gesundheitszustand klinisch stabil sind (z.B. Flüssigkeits- und Ernährungszustand, Abwesenheit von Infektionen). Die Behandlung sollte nicht eingeleitet werden, wenn zeitgleich aktive Infektionen bestehen. Die Therapie kann initiiert werden sobald die Infektion abgeklungen und der Patient klinisch stabil ist. Dies gilt für akute (wie akute Atemwegsinfektionen oder akute Hepatitis) wie für unkontrollierte chronische Infektionen (wie chronische aktive Hepatitis B) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Studien wurden Patienten mit aktiver Infektion von der Teilnahme ausgeschlossen. Das immunmodulatorische Regime (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») kann die Immunantwort auf Infektionen (z.B. respiratorische) beeinflussen, was möglicherweise zu schwereren klinischen Verläufen von Infektionen führt. Erhöhte Wachsamkeit bei der Prävention, Überwachung, und Behandlung von Infektionen wird vor und nach der Infusion von Onasemnogene abeparvovec empfohlen. Saisonale prophylaktische Behandlungen, die Infektionen mit dem respiratorischen Syncytial-Virus (RSV) verhindern, werden empfohlen und sollten auf dem neuesten Stand sein. Wenn möglich, sollte der Impfplan des Patienten an die begleitende Kortikosteroid-Gabe vor und nach der Infusion von Onasemnogen-Abeparvovec angepasst werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Der behandelnde Arzt/Die behandelnde Ärztin sollte sich bewusst sein, dass im Zusammenhang mit einer längeren Anwendungsdauer oder einer erhöhten Dosis der Kortikosteroide die Möglichkeit einer Nebenniereninsuffizienz gegeben ist.
Freisetzung (Shedding)
Vorübergehend kommt es zu einer Freisetzung (Shedding) von Onasemnogen-Abeparvovec, hauptsächlich über die Exkremente. Pflegekräfte und Patientenangehörige müssen auf die folgenden Anweisungen zum richtigen Umgang mit dem Stuhl des Patienten aufmerksam gemacht werden:
·Eine gute Handhygiene ist erforderlich für den Fall, dass sie mit den Körperflüssigkeiten und dem Stuhl des Patienten in direkten Kontakt kommen. Diese Anweisungen sind nach der Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mindestens 1 Monat lang einzuhalten.
·Einwegwindeln können in Plastik-Doppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 75,9 bis 531,3 mg Natrium pro Dosiereinheit, entsprechend 3 bis 26 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.