Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, eine Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder eine hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe an Ratten wurden im Laufe mehrerer Verabreichungszyklen bei höheren als den klinischen Expositionsspiegeln Augenerkrankungen beobachtet, die sich durch eine subkapsuläre Linsenfaserschwellung bzw. -degeneration auszeichneten. Diese Störungen waren nach 8 Wochen nicht reversibel.
In nicht-klinischen Studien, insbesondere an Mäusen, wurde eine zentrale Neurotoxizität beobachtet, die histopathologisch durch Neuronennekrose und/oder Vakuolenbildung im Gehirn, Axonschwellung und Degenerationserscheinungen im zervikalen Rückenmark gekennzeichnet war, und zwar bei Expositionswerten, die als Maximalexposition beim Menschen gelten, was auf geringe Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Es wurden keine Toxizitätsstudien mit gleichzeitiger Verabreichung von Cabazitaxel und anderen Wirkstoffen durchgeführt.
Mutagenität/Genotoxizität
Beim Test nach Ames induzierte Cabazitaxel keine Mutationen. Beim Mikrokerntest erwies sich Cabazitaxel in vivo bei der Ratte als klastogen, wobei es in Dosen von ≥0,5 mg/kg eine Vermehrung der Mikrokerne induzierte. Cabazitaxel zeigte in vitro an menschlichen Lymphozyten keine klastogene Wirkung, erhöhte aber die Anzahl der polyploiden Zellen. Diese Befunde zur Genotoxizität (über einen aneugenen Mechanismus) decken sich mit der pharmakologischen Wirkung der Substanz (Hemmung der Tubulindepolymerisierung).
Karzinogenität
Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Teratogenität
Cabazitaxel induzierte bei weiblichen Ratten, die ab dem 6. bis zum 17. Trächtigkeitstag einmal täglich i.v. behandelt wurden, embryofetale Toxizität. Diese Toxizität trat in Verbindung mit mütterlicher Toxizität auf und äusserte sich im Tod von Feten und, bedingt durch verzögerte Skelettverknöcherung, verringertem mittleren Fetusgewicht. Die Expositionsspiegel im Tierversuch waren niedriger als bei menschlichen Patienten, die klinisch relevante Cabazitaxel-Dosen erhielten. Bei der Ratte passiert Cabazitaxel die Plazentaschranke.
Bei der Ratte werden Cabazitaxel und seine Metaboliten in einer Menge von maximal 1,5% der innerhalb von 24 Stunden verabreichten Dosis in die Muttermilch ausgeschieden.
Auswirkung auf die Fertilität
In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glanduläre Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.
In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich Cabazitaxel (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.