Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Cabazitaxel 25 mg/m2 einmal alle 3 Wochen in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die bereits Docetaxel erhalten hatten und mit Capazitaxel behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:
Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99%), Leukopenie (93%), Neutropenie (87,9%), Thrombozytopenie (41,1%), Diarrhoe (42,1%), Müdigkeit
(25%) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5% der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1%), Leukopenie (59,5%), Anämie (12%), febrile Neutropenie (8%) und Diarrhoe (4,7%).
Bei 19% der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3%), Müdigkeit (1,2%) und Neutropenie (1,1%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität der unerwünschten Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). (a basierend auf Laborwerten).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4%, G≥3: 1,7%), neutropenische Infektion/Septikämie (4,4%; G≥3: 3,8%), Septikämie (1,2%; G≥3: 1,2%), grippeähnliche Erkrankung (2%;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1%), Herpes zoster (1,3%), Candidose (1%; G≥3: <0,1%), Zystitis (2%; G≥3: 0,2%).
Gelegentlich: septischer Schock (0,9 %; G≥3: 0,9%), Zellulitis (0,7 %; G≥3: 0,3%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (87,9%; G≥3: 73,1%), Anämie (99%; G≥3: 12%), Leukopenie (93%; G≥3: 59,5%), Thrombopenie (44,1%; G≥3: 4,1%), Lymphopenie (80,5%; G≥3: 32,1%).
Häufig: febrile Neutropenie (8%; G≥3: 8%).
Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1%).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Appetitminderung (17,6%; G≥3: 1%).
Häufig: Dehydratation (2,5%; G≥3: 1%), Hyperglykämie (1%; G≥3: 0,6%).
Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7%; G≥3: 0,2%).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Dysgeusie (5,9%), Geschmacksstörungen (5,1%), periphere Neuropathie (3,7%; G≥3: 0,2%), periphere sensorische Neuropathie (8,2%; G≥3: <0,5%), Schwindel (5,8%), Kopfschmerzen (5,1%; G≥3: <0,1%), Parästhesie (4,2%), Lethargie (1,4%; G≥3: <0,1%), Hypoästhesie (1,6%; G≥3: <0,1%).
Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8%; G≥3: 0,2%), Ischialgie (0,8%; G≥3: <0,1%).
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern (1,3%; G≥3: 0,5%), Tachykardie (1%; G≥3: <0,1%).
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypotonie (3,5%; G≥3: 0,5%), tiefe Venenthrombose (1,1%; G≥3: 0,8%), Hypertonie (2,7%; G≥3: 1,1%), Hitzewallungen (2,1%; G≥3: <0,1%).
Gelegentlich: lageabhängige Hypotonie (0,5%; G≥3: <0,1%), Rötungen (0,8%).
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Atemnot (8,9%; G≥3: 0,8%), Husten (7,2%), Schmerzen im Oropharynx (2,4%; G≥3: <0,1%), Pneumonie (2,4%; G≥3: 1,5%), Lungenembolie (2,7%; G≥3: 2,1%).
Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie/Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhoe (42,1%; G≥3: 4,7%), Übelkeit (31,8%; G≥3: 1,3%), Erbrechen (19%; G≥3: 1,3%), Verstopfung (18,5%; G≥3: 0,7%).
Häufig: Bauchschmerzen (9,6%; G≥3: 1,4%), Oberbauchschmerzen (4,2%; G≥3: <0,1%),
Dyspepsie (4,9%), Hämorrhoiden (2%), gastroösophagealer Reflux (2,4%; G≥3: <0,1%), rektale Blutung (1,3%; G≥3: 0,4%), Mundtrockenheit (1,7%; G≥3: 0,2%), vergrössertes Abdomen (1,3%; G≥3: <0,1%), Stomatitis (4,2%; G≥3: 0,2%).
Kolitis einschliesslich Enterokolitis, neutropene Enterokolitis (0,9%; G≥3: 0,5%), Gastritis (0,9%), gastrointestinale Blutungen (0,2%; G≥3: <0,1%), gastrointestinale Perforationen (0,3%; G≥3: <0,1%), Ileus/Verstopfung des Darms (0,6%; G≥3: 0,5%).
Leber- und Gallenerkrankungen
Basierend auf Laborwerten:
Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3%), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0%) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6%).
Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5%).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Alopezie (7,3%), Hauttrockenheit (2,1%), Nagelerkrankung (1,6%), insbesondere Verfärbung und Ablösung der Nägel.
Gelegentlich: Erythem (0,7%).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit (0,6%).
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angstzustände (1,2%), Verwirrtheit (1,1%; G≥3: 0,2%), Schlaflosigkeit (4,1%).
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis (1%), erhöhte Tränensekretion (2%).
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Häufig: Vertigo (1,4%; G≥3: <0,1%)
Gelegentlich: Tinnitus (0,6%).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen und systemische Erkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2%; G≥3: 2,2%),
Häufig: Arthralgie (8,1%; G≥3: 0,8%), Schmerzen der Extremitäten (7% G≥3: 0,8%), Muskelkrämpfe (4,7%), Myalgie (3,7% G≥3: 0,2%), muskuloskelettale Brustkorbschmerzen (3,1% G≥3: 0,3%), muskuloskelettale Schmerzen (4,8%; G≥3: 0,4%), Flankenschmerzen (1,6%; G≥3: 0,5%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Hämaturie (18,8%; G≥3: 3%).
Häufig: Dysurie (4,8%), Harninkontinenz (2%), akute Niereninsuffizienz (1,9%; G≥3: 1,3%, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3%; G≥3: 0,2%); Pollakisurie (2,4%; G≥3: 0,2%), Hydronephrose (2,3%; G≥3: 1,2%), Harnretention (3,3%; G≥3: 0,4%).
Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7%; G≥3: 0,5%), Harnleiterobstruktion (0,7%; G≥3: 0,5%), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: Beckenschmerz (1,8%; G≥3: 0,5%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (30,5%; G≥3: 3,8%), Asthenie (20,8%; G≥3: 2,9%).
Häufig: Fieber (8,2%; G≥3: 0,5%), peripheres Ödem (8,8%; G≥3: 0,2%), Tumorschmerzen (1,6%; G≥3: <0,6%), Entzündung der Schleimhäute (2,1%; G≥3: <0,1%), Schmerzen (3,3%; G≥3: 0,6%), Gewichtsverlust (7,4%), Sturz (2,1%), Thoraxschmerz (1%; G≥3: 0,2%), Schüttelfrost (1,1%), Unwohlsein (1,9%).
Gelegentlich: Ödem (0,7%; G≥3: <0,1%).
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen
Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3. Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7% und 76,7%, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥3. Grades zwischen 3,2% und 8,6%.
Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion/Septikämie und neutropener Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0% der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8% der Patienten.
Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8% unter 20 mg/m2.
Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen
In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5% der Patienten auf, von denen 1,1% Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0%, davon erreichten weniger als 0,1% ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3%. Fälle von Herzinsuffizienz wurden bei 2 Patienten berichtet (0,2%), davon einer mit tödlichem Verlauf. Kammerflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3%) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5%) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropene Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Verstopfungen des Darms berichtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akutem Atemnotsyndrom, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.
Spezialpopulationen
Ältere Patienten: Von den 1092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5% gegenüber 23,7%), Asthenie (23,7% gegenüber 14,2%), Verstopfung (20,4% gegenüber 14,2%) und Atemnot (10,3% gegenüber 5,6%). Neutropenie (90,9% gegenüber 81,2%) und Thrombopenie (48,8% gegenüber 36,1%) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5% häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14% bzw. 4% mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.