Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03AL12
Wirkungsmechanismus
Enerzair Breezhaler ist eine Kombination aus Indacaterol, einem lang wirksamen beta2-adrenergen Agonisten (LABA), Glycopyrronium, einem lang wirksamen Muskarinrezeptor-Antagonisten (LAMA) und Mometasonfuroat, einem inhalativen synthetischen Kortikosteroid (ICS). Nach der oralen Inhalation wirken Indacaterol und Glycopyrronium durch unterschiedliche Wirkmechanismen lokal als Bronchodilatatoren auf die Atemwege und Mometasonfuroat lokale Entzündung in der Lunge reduziert.
Indacaterol
Indacaterol ist ein lang wirksamer beta2-adrenerger Agonist zur einmal täglichen Anwendung. Die pharmakologischen Wirkungen von Beta2-Adrenorezeptor-Agonisten, einschliesslich Indacaterol, lassen sich zumindest teilweise auf die Stimulierung der intrazellulären Adenylylcyclase zurückführen, jenem Enzym, das die Umwandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3', 5'-Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) katalysiert. Erhöhte Konzentrationen von zyklischem AMP bewirken eine Entspannung der glatten Bronchialmuskulatur.
Obwohl beta2-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden adrenergen Rezeptoren in der glatten Muskulatur der Bronchien und beta1-adrenerge Rezeptoren die vorherrschenden Rezeptoren im menschlichen Herzen sind, kommen auch im menschlichen Herzen beta2-adrenerge Rezeptoren vor, die 10% bis 50% aller adrenergen Rezeptoren ausmachen. Die genaue Funktion der beta2-adrenergen Rezeptoren im Herzen ist unbekannt, aber ihr Vorkommen deutet auf die Möglichkeit hin, dass auch hochselektive beta2-adrenerge Agonisten kardiale Wirkungen haben können.
Glycopyrronium
Glycopyrronium ist ein inhalativer, langwirksamer Muskarinrezeptor-Antagonist (Anticholinergikum). Die Wirkung von Glycopyrronium beruht darauf, dass die bronchokonstriktive Wirkung von Acetylcholin auf die glatten Muskelzellen der Atemwege blockiert wird, wodurch die Atemwege erweitert werden. Von den fünf bekannten Muskarinrezeptorsubtypen (M1-5) haben nur die Subtypen M1-3 eine definierte physiologische Funktion in der menschlichen Lunge. Glycopyrronium ist ein hochaffiner Antagonist des Muskarinrezeptors dieser drei Rezeptorsubtypen. Es wies in kompetitiven Bindungsstudien eine 4- bis 5-fach höhere Selektivität für die menschlichen M3- und M1-Rezeptoren auf als für den menschlichen M2-Rezeptor. Es zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt aus, wie aus den beobachteten kinetischen Parametern der Rezeptor-Assoziation und -Dissoziation sowie dem schnellen Wirkungseintritt nach Inhalation in klinischen Studien hervorgeht. Die lange Wirkungsdauer ist zum Teil auf anhaltende Wirkstoffkonzentrationen in der Lunge zurückzuführen, was sich in der verlängerten terminalen Eliminationshalbwertszeit von Glycopyrronium nach Inhalation über den Inhalator im Vergleich zur Halbwertszeit nach intravenöser Verabreichung widerspiegelt (siehe «Pharmakokinetik - Elimination»).
Mometasonfuroat
Mometasonfuroat ist ein synthetisches Kortikosteroid mit hoher Affinität zu Glucocorticoid-Rezeptoren und lokal entzündungshemmenden Eigenschaften. Studien mit Asthma-Patienten haben gezeigt, dass inhalatives Mometasonfuroat ein günstiges Verhältnis von pulmonaler zu systemischer Wirkung bietet. Der Wirkungsmechanismus von Mometasonfuroat beruht wahrscheinlich grösstenteils auf der Fähigkeit, die Freisetzung von Mediatoren der Entzündungskaskade zu hemmen. In vitro hemmt Mometasonfuroat die Freisetzung von Leukotrienen (LT) aus Leukozyten von Patienten mit Allergien. In der Zellkultur zeigte Mometasonfuroat eine hohe Wirksamkeit bei der Hemmung der Synthese und der Freisetzung von IL-1, IL-5, IL-6 und TNFα. Mometasonfuroat ist zudem ein wirksamer Inhibitor der Leukotrienproduktion und ein äusserst wirksamer Inhibitor der Produktion von Th2-Zytokinen, IL-4 und IL-5 aus humanen CD4+-T-Zellen.
Pharmakodynamik
Klinische Daten stützen die Hypothese, dass die komplementäre Bronchodilatation mit Indacaterol und Glycopyrronium in Verbindung mit der entzündungshemmenden Wirkung von Mometasonfuroat zu einer verbesserten Lungenfunktion und Asthmakontrolle führen kann. Das klinische Entwicklungsprogramm mit Indacaterol/Glycopyrronium/Mometasonfuroat zeigte eine bessere Lungenfunktion, wenn Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich und 150/50/160 µg einmal täglich mit Salmeterol/Fluticason 50/500 µg zweimal täglich, Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 und 150/320 µg einmal täglich und Placebo verglichen wurden.
Das pharmakodynamische Dosis-Wirkungs-Profil von Enerzair Breezhaler zeichnet sich durch einen schnellen Wirkungseintritt innerhalb von 5 Minuten nach der Verabreichung (siehe «Klinische Wirksamkeit») und eine anhaltende Wirkung über das gesamte 24-Stunden-Dosierungsintervall aus
Auswirkungen auf das QTc-Intervall
Die Wirkungen von Enerzair Breezhaler auf das QTc-Intervall wurden nicht in einer gründlichen QT (TQT)-Studie bewertet.
Für Mometasonfuroat sind keine QTc-verlängernden Eigenschaften bekannt. Basierend auf TQT-Studien mit Indacaterol und Glycopyrronium wird nicht erwartet, dass Enerzair Breezhaler die QTc-Intervalle bei klinischen Dosierungen verlängert.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Enerzair Breezhaler bei erwachsenen Patienten mit Asthma wurden in der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie IRIDIUM beurteilt. Die Studie war eine multizentrische, 52-wöchige Studie, in der Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich (N=620) und 150/50/160 µg einmal täglich (N=619) via Breezhaler im Vergleich zu Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich (N=617) bzw. 150/320 µg einmal täglich (N=618) untersucht wurden. Ein dritter aktiver Kontrollarm umfasste Studienteilnehmer, die zweimal täglich mit Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat (SAL/FP) 50/500 µg behandelt wurden (N=618). Alle Studienteilnehmer mussten Asthmasymptome aufweisen und vor Studienbeginn mindestens 3 Monate lang eine Asthma-Erhaltungstherapie mit einer mittel- oder hochdosierten ICS- und LABA-Kombinationstherapie erhalten haben. Das mittlere Alter betrug 52,2 Jahre. Beim Screening hatten 99,9% der Patienten berichtet, dass im Vorjahr Exazerbationen aufgetreten waren. Bei Aufnahme in die Studie waren die häufigsten Asthmamedikamente LABA und eine mittlere Dosis ICS (62,6 %) und LABA sowie eine hohe Dosis ICS (36,7%).
Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis einer Überlegenheit von entweder Enerzair Breezhaler 150/50/80 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/160 µg einmal täglich oder Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat 150/320 µg einmal täglich in Bezug auf den Trough-FEV1 in Woche 26.
Mometasonfuroat (MF) 160 µg in Enerzair Breezhaler einmal täglich sind vergleichbar mit MF 320 (hohe Dosis) µg Indacaterol/Mometasonfuroat, die jeweils über einen Einzeldosis-Trockenpulverinhalator abgegeben werden.
Enerzair Breezhaler 150/50/160 µg einmal täglich zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des Trough-FEV1 in Woche 26, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat (siehe Tabelle 1). Es wurden Verbesserungen der morgendlichen und abendlichen Peak-Flow-Werte, verglichen mit Indacaterol/Mometasonfuroat, beobachtet. Im Vergleich zu Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat 50/500 µg zweimal täglich wurden zudem klinisch signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion beobachtet (Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Trough-FEV1 in Woche 26, morgendliche und abendliche Peak-Flow-Werte). Die Ergebnisse in Woche 52 standen in Einklang mit denen in Woche 26.
Studie IRIDIUM beschriebt für Enerzair gegenüber voll ausgebauten ICS-LABA-Behandlungen für Endpunkte, welche die Asthma-Symptomen-Kontrolle wiedergeben, keine konsistenten Vorteile. Gegenüber ICS-LABA wurden zwar weniger (insbesondere schwere) Exazerbationen beobachtet (42% Reduktion gegenüber Salmeterol/Fluticason; 22% Reduktion gegenüber Indacaterol/Mometasonfuroat), aber nicht weniger Asthma-Hospitalisationen.
Lungenfunktion
Tabelle 1: Ergebnisse der primären und sekundären Endpunkte

* IND/MF: Indacaterol/Mometasonfuroat; SAL/FP: Salmeterolxinafoat/Fluticasonpropionat
** Trough-FEV1: der Mittelwert aus den beiden FEV1-Werten, die 23 Stunden und 15 Minuten bzw. 23 Stunden 45 Minuten nach der Abenddosis gemessenen wurden.
Eintritt der Wirkung
In der IRIDIUM-Studie zeichnete sich Enerzair Breezhaler durch einen schnellen Eintritt der bronchodilatatorischen Wirkung innerhalb von 5 Minuten nach der Anwendung aus (