Präklinische Daten

Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit der Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat durchgeführt. Die Kombination von Indacaterol, Glycopyrronium und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden, es liegen jedoch Studien mit den einzelnen Wirkstoffen oder Doppelkombinationen vor. Hingegen sind Studien mit den Einzelwirkstoffen bzw. zweier Kombinationen vorhanden.
Kombination aus Indacaterol und Mometasonfuroat
Die Befunde der 13-wöchigen Studie zur Inhalationstoxizität waren überwiegend auf Mometasonfuroat zurückzuführen und stellten typische pharmakologische Wirkungen von Glucocorticoiden dar. Erhöhte Herzfrequenzen und Myokardläsionen im Zusammenhang mit Indacaterol waren bei Hunden nach Verabreichung von Indacaterol/Mometasonfuroat oder Indacaterol allein zu beobachten.
Die Kombination von Indacaterol und Mometasonfuroat ist bisher nicht bei trächtigen Tieren untersucht worden.
Kombination von Indacaterol und Glycopyrronium
Die Ergebnisse der präklinischen Sicherheitsstudien zu Indacaterol/Glycopyrronium entsprachen den bekannten pharmakologischen Wirkungen der Monotherapiekomponenten Indacaterol und Glycopyrronium.
Die Auswirkung von Indacaterol/Glycopyrronium auf die Herzfrequenz war im Vergleich zu den für die jeweilige Monotherapiekomponente allein beobachteten Veränderungen stärker und hielt länger an. Indacaterol und Glycopyrronium waren bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner oder inhalativer Verabreichung nicht teratogen.
Indacaterol
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität von Wiederholungsdosen, zur Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Zu den Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System, die auf die beta2-agonistischen Eigenschaften von Indacaterol zurückzuführen sind, gehörten Tachykardie, Herzrhythmusstörungen (Arrhythmien) und Myokardläsionen beim Hund. Während einer Studie zur chronischen Toxizität bei Hunden wurden erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut festgestellt, doch weder bei den Ergebnissen dieser noch bei denen anderer Studien wurden sonstige Anzeichen für eine Veränderung der Nierenfunktion gefunden. Bei Nagetieren wurden leichte Reizungen der Nasenhöhle und des Kehlkopfes (Larynx) beobachtet.
Alle diese Befunde wurden nur bei Konzentrationen festgestellt, die hinreichend über den beim Menschen verwendeten Höchstkonzentrationen lagen, sodass sie für die klinische Anwendung wenig relevant sind.
Mutagenität und Karzinogenität
Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial.
Die Karzinogenität wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und einer sechsmonatigen Studie an transgenen Mäusen untersucht. Die lebenslange Behandlung von Ratten führte zu einer erhöhten Inzidenz von benignen ovariellen Leiomyomen sowie der fokalen Hyperplasie der glatten Ovarialmuskulatur bei Dosen, die etwa um das 30-Fache höher waren als die Tagesdosis von 150 µg für den Menschen (basierend auf der AUC0-24h). Die Zunahme der Inzidenz von Leiomyomen des Genitaltraktes bei weiblichen Ratten wurde in ähnlicher Weise bei anderen beta2-adrenergen Agonisten festgestellt. Bei CB6F1/TgrasH2-hemizygoten Mäusen wurden nach oraler Verabreichung von Indacaterol über 26 Wochen in einer Dosis, die etwa um das 103-Fache höher war als die von Patientinnen einmal täglich angewendete Dosis von 150 µg (basierend auf AUC0-24h), keine Anzeichen von Tumorgenizität beobachtet.
Reproduktionstoxizität
Indacaterol war bei Ratten und Kaninchen nach subkutaner Verabreichung nicht teratogen. In einer Studie an Kaninchen konnten unerwünschte Wirkungen von Indacaterol auf Trächtigkeit und die embryonale/fötale Entwicklung nach subkutaner Verabreichung nur in Dosen nachgewiesen werden, die mehr als das 500-Fache der täglichen Inhalation von 150 µg beim Menschen (basierend auf AUC0-24h) betragen. Obwohl Indacaterol in einer Fertilitätsstudie mit Ratten keinen Einfluss auf die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit hatte, wurde bei Ratten in einer Studie zur Untersuchung der peri- und postnatalen Entwicklung eine Abnahme der Zahl trächtiger F1-Nachkommen beobachtet. Indacaterol wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen.
Glycopyrronium
Nichtklinische Daten, basierend auf konventionellen Studien betreffend Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Zu den Wirkungen, die auf die Eigenschaften von Glycopyrronium als Muscarinrezeptor-Antagonist zurückzuführen sind, gehörten leichte bis mässige Erhöhungen der Herzfrequenz bei Hunden, Linsentrübungen bei Ratten und reversible Veränderungen im Zusammenhang mit einer verringerten Drüsensekretion bei Ratten und Hunden. Leichte Reizungen oder adaptive Veränderungen der Atemwege wurden bei Ratten beobachtet. Sämtliche Befunde wurden bei Expositionen beobachtet, die weit über den zu erwartenden Expositionen beim Menschen lagen.
Mutagenität und Karzinogenität
Genotoxizitätsstudien ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes oder klastogenes Potenzial von Glycopyrronium.
Karzinogenitätsstudien mit oraler Verabreichung bei transgenen Mäusen und mit inhalativer Verabreichung bei Ratten ergaben bei systemischen Konzentrationen (AUC0-24 Std.) des ungefähr 53-Fachen (Mäuse) bzw. des 75-Fachen (Ratten) der Patientendosis von 50 μg einmal täglich keine Hinweise auf Karzinogenität. .
Reproduktionstoxizität
Glycopyrronium war bei Ratten oder Kaninchen nach inhalativer Verabreichung nicht teratogen. Bei trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden haben Glycopyrronium und seine Metaboliten die Plazentaschranke nicht in nennenswertem Masse passiert. Veröffentlichte Daten für Glycopyrronium bei Tieren deuten nicht auf Probleme hinsichtlich der Reproduktionstoxizität hin. Fruchtbarkeit und prä- und postnatale Entwicklung waren bei Ratten nicht beeinträchtigt.
Glycopyrroniumbromid und seine Metaboliten passierten die Plazentaschranke von trächtigen Mäusen, Kaninchen und Hunden nicht in signifikantem Ausmass. Glycopyrroniumbromid (einschliesslich seiner Metaboliten) wurde in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden und erreichte in der Milch bis zu 10-fach höhere Konzentrationen als im mütterlichen Blut.
Mometasonfuroat
Alle beschriebenen Wirkungen sind typisch für die Wirkstoffklasse der Glucocorticoide und stehen mit übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Glucocorticoiden in Zusammenhang.
Mutagenität und Karzinognität
Wie andere Glucocorticoide zeigte Mometason in vitro bei hohen Konzentrationen ein klastogenes Potential, jedoch ist in Anbetracht der Gesamtzahl der durchgeführten in vitro- und in vivo-Tests bei therapeutisch relevanten Dosen keine mutagene Wirkung zu erwarten. In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen und Ratten führte inhaliertes Mometasonfuroat nicht zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Tumorhäufigkeit.
Reproduktionstoxizität
In Reproduktionsstudien mit trächtigen Mäusen, Ratten und Kaninchen verursachte Mometasonfuroat eine Zunahme der fötalen Missbildungen und führte zu einem Rückgang der Überlebens- und Wachstumsraten der Föten.
Die beobachteten Wirkungen waren Nabelbruch bei Ratten, Gaumenspalte bei Mäusen und Agenesie der Gallenblase, Nabelbruch und gekrümmte Vorderpfoten bei Kaninchen. Es wurden auch eine Verminderung der Gewichtszunahme der Muttertiere, Auswirkungen auf das Wachstum des Fötus (geringeres Körpergewicht des Fötus und/oder verzögerte Ossifikation) bei Ratten, Kaninchen und Mäusen sowie eine niedrigere Überlebensrate der Nachkommen bei Mäusen festgestellt. In Studien zur Fortpflanzungsfunktion mit 15 µg/kg subkutan verabreichtem Mometasonfuroat kam es zu einer Verlängerung der Gestation sowie zu erschwerten Wehen bei einer gleichzeitigen Verringerung der Überlebensrate der Nachkommen und des Körpergewichts . Mometasonfuroat wurde in der Milch von laktierenden Ratten nachgewiesen. Es gab keinen Einfluss auf die Fertilität.