Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
L04AC19
Wirkungsmechanismus
Satralizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG2-Antikörper (mAk), der an löslichen und membrangebundenen humanen IL-6-Rezeptor (IL-6R) bindet und dadurch die IL-6 vermittelte Signalübertragung durch diese Rezeptoren verhindert.
IL-6 ist ein pleiotropes Zytokin, das von einer Vielzahl von Zelltypen gebildet wird und an verschiedenen Entzündungsprozessen beteiligt ist, beispielsweise an der Aktivierung von B-Zellen, der Differenzierung von B-Zellen zu Plasmablasten und bei der Produktion von Autoantikörpern, bei der Aktivierung und Differenzierung von Th17-Zellen, bei der Hemmung regulatorischer T-Zellen und bei Veränderungen der Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke. Die IL-6-Spiegel im Liquor und im Serum von Patienten mit NMO und NMOSD sind während Phasen mit aktiver Krankheit erhöht. Einige IL-6-Funktionen werden mit der Pathogenese von NMO und NMOSD in Verbindung gebracht, darunter die Bildung pathologischer Autoantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4), ein Wasserkanalprotein, das hauptsächlich von Astrozyten im ZNS exprimiert wird.
Pharmakodynamik
In klinischen Studien mit Enspryng bei NMO und NMOSD wurden Verringerungen der Werte für das C-reaktive Protein (CRP), Fibrinogen und Komplement (C3, C4 und CH50) festgestellt.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Enspryng wurden in zwei klinischen Pivotstudien der Phase III (BN40898 und BN40900) bei Patienten mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver oder -seronegativer NMO (Kriterien in Wingerchuk 2006) oder mit diagnostizierter AQP4-IgG-seropositiver NMOSD (Kriterium in Wingerchuk 2007) beurteilt. Rückblickend erfüllten diese Patienten auch die neuesten, vom internationalen Gremium für die Diagnose von NMO vorgeschlagenen Kriterien (Wingerchuk et al. 2015). Die Auswirkungen von Enspryng wurden bei erwachsenen Patienten (in den Studien BN40898 und BN40900) und bei jugendlichen Patienten (im Alter von ≥12 bis < 18 Jahren, insgesamt N = 7 (N = 4 Enspryng, N = 3 Placebo) in der Studie BN40898) untersucht. Der Einschluss erwachsener NMO-Patienten, die AQP4-IgG-seronegativ waren, war in beiden Studien auf ungefähr 30 % beschränkt, damit das Studienkollektiv das reale NMO-Patientenkollektiv widerspiegelte.
Der primäre Indikator für die Wirksamkeit war in beiden Studien die Zahl der prüfplangemäss definierten Rezidive (PDRs), basierend auf einer vorab festgelegten Verschlechterung der Ergebnisse der EDSS (Expanded Disability Status Scale) und des FSS (Functional System Scores), die von einem unabhängigen CEC (Clinical Endpoint Committee) bestätigt wurden. Der primäre Endpunkt für die Analyse war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten, vom CEC bestätigten PDR mit EDSS/FSS-Beurteilung innerhalb von 7 Tagen nach Meldung der Symptome durch den Patienten (adjudiziertes Rezidiv).
Studie BN40898 (SA-307JG bzw. SAkuraSky)
Die Studie BN40898 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirkung von Enspryng in Kombination mit einer stabilen IST (OKs bis zu 15 mg/Tag [Prednisolonäquivalent], AZA bis zu 3 mg/kg/Tag oder MMF bis zu 3'000 mg/Tag; Jugendliche erhielten eine Kombination aus AZA und OKs oder MMF und OKs). An der Studie nahmen 83 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative Patienten (darunter 7 Jugendliche) teil. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen mit 120 mg Enspryng oder ein entsprechendes Placebo per subkutaner Injektion in die Bauchdecke oder den Oberschenkel alle 2 Wochen während der ersten 4 Wochen und danach einmal alle 4 Wochen.
Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika des Studienkollektivs sind in Tabelle 4 dargestellt.
Die Studie war ereignisgesteuert und die doppelblinde Studienphase zur Bewertung der Wirksamkeit endete, nachdem 26 adjudizierte Rezidive aufgetreten waren. Patienten, bei denen während der doppelverblindeten (DB) Phase ein vom CEC bestätigtes PDR auftrat, die aufgrund eines Rezidivs eine Rescue-Therapie erhielten oder die die DB-Phase abschlossen, konnten in die offene Erweiterungsphase (open-label extension – OLE) aufgenommen werden, bei der alle Patienten unverblindet mit Enspryng behandelt wurden.
Tabelle 4: Studiendesign und Ausgangscharakteristika bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten der Studie BN40898

* Kombination für jugendliche Patienten zulässig
** Intention-To-Treat (ITT)
Studie BN40900 (SA-309JG bzw. SAkuraStar)
Die Studie BN40900 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Wirkung einer Enspryng-Monotherapie im Vergleich zu einem Placebo. An der Studie nahmen 95 AQP4-IgG-seropositive und -seronegative erwachsene Patienten teil. Die Patienten erhielten die ersten 3 Einzeldosen mit 120 mg Enspryng oder ein entsprechendes Placebo per subkutane Injektion in die Bauchdecke oder den Oberschenkel alle 2 Wochen während der ersten 4 Wochen und danach einmal alle 4 Wochen.
Das Studiendesign und die Ausgangscharakteristika der Studienpopulation sind in Tabelle 5 dargestellt.
Die doppelblinde Studienphase zur Bewertung der Wirksamkeit endete 1,5 Jahre nach dem Datum der Randomisierung des letzten aufgenommenen Patienten. Patienten, bei denen während der DB-Phase ein vom CEC bestätigtes PDR auftrat oder die die DB-Phase abschlossen, konnten in die OLE-Phase aufgenommen werden, bei der alle Patienten unverblindet mit Enspryng behandelt wurden.
Tabelle 5: Studiendesign und Ausgangs-Charakteristika bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten der Studie BN40900

Primäre Wirksamkeit - doppelverblindete Phase
In der ITT Population führte die Behandlung mit Enspryng zu einer statistisch signifikanten Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 62 % (Hazard Ratio [HR] [95 %-KI]: 0,38 [0,16-0,88]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) bei Anwendung in Kombination mit einer stabilen IST (Studie BN40898), und bei Anwendung als Monotherapie ergab sich eine Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs um 55 % (HR [95 %-KI]: 0,45 [0,23-0,89]; p [Log-Rang-Test] = 0,0184) (Studie BN40900), jeweils im Vergleich zum Placebo.
Der stärkste Teilgruppeneffekt wurde bei den AQP4-IgG seropositiven Patienten beobachtet. Bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten war das relative Risiko des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs in Studie BN40898 um 79 % reduziert (HR [95 %-KI]: 0,21 [0,06-0,75]) und in Studie BN40900 um 74 % (HR [95 %-KI]: 0,26 [0,11-0,63]). Nach 48 Wochen waren 91,5 % und 82,9 % der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben. Nach 96 Wochen waren 91,5 % und 76,5 % der mit Enspryng in Kombination mit einer IST bzw. als Monotherapie behandelten AQP4-IgG-seropositiven Patienten adjudiziert rezidivfrei geblieben (siehe Tabelle 6 und Abb. 1 und 2). Wurden Daten aus den Studien BN40898 und BN40900 kombiniert, führte die Behandlung mit Enspryng mit oder ohne IST bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten zu einer Verringerung des Risikos um insgesamt 75 % (HR [95 %-KI]; 0,25 [0,12-0,50]). Es wurden keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv in der Gruppe der AQP4-IgG-seronegativen Patienten zwischen solchen, die Enspryng mit oder ohne IST erhielten, und solchen, die ein Placebo mit oder ohne IST erhielten, beobachtet (BN40898 und BN40900 kombiniert: HR [95 %-KI]: 0,97 [0,41-2,33]).
Tabelle 6: Wichtigste Wirksamkeitsendpunkte in den Studien BN40898 und BN40900 bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Abb. 1: Studie BN40898: Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der Doppelblindphase bei AQP4-IgG-seropositiven Patient

Abb. 2: Studie BN40900: Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der Doppelblindphase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte die annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive (Adjudicated Relapse Rate – ARR) im Vergleich zum Placebo in der Studie BN40898 um 88 % und in der Studie BN40900 um 90 % (Tabelle 7).
Tabelle 7: Annualisierte Rate der adjudizierten Rezidive während der doppelverblindeten Phase (Negativ-Binomial-Regressionsmodel)

Im Vergleich zu den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, benötigten mit Enspryng behandelte, AQP4-IgG-seropositive Patienten seltener eine Rescue-Therapie (etwa Kortikosteroide, intravenöse Immunglobuline und/oder Apherese [einschl. Plasmapherese und Plasmaaustausch]), und zwar um 61 % in der Studie BN40898 und um 74 % in der Studie BN40900 (Tabelle 8).
Tabelle 8: Rückgriff auf eine Rescue-Therapie bei Patienten mit Rezidiv während der doppelverblindeten Phase

Die Behandlung AQP4-IgG-seropositiver Patienten mit Enspryng verringerte im Vergleich zum Placebo das Risiko eines schweren Rezidivs (definiert als EDSS-Anstieg um ≥2 Punkte gegenüber der vorgängigen EDSS-Bewertung) in der Studie BN40898 um 85 % und in der Studie BN40900 um 79 % (Tabelle 9).
Tabelle 9: Zeit bis zum ersten adjudizierten Rezidiv während der doppelverblindeten Phase

Die Behandlung von AQP4-IgG-seropositiven Patienten mit Enspryng verringerte das Risiko einer Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert in der Studie BN40898 um 65 % und in der Studie BN40900 um 66 % verglichen mit der Placebobehandlung (Tabelle 10).
Tabelle 10: Zeit bis zur Verschlechterung der Scores auf der erweiterten Skala zur Beurteilung des Behinderungsstatus (Expanded Disability Status Scale, EDSS)* in der doppelblinden Phase (AQP4-IgG-seropositive Patienten)

* Eine Verschlechterung auf der EDSS gegenüber dem Ausgangswert war definiert als: a) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥2 Punkte bei Patienten mit einem Anfangsscore von 0, b) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥1 Punkt(e) bei Patienten mit einem Anfangsscore von 1 bis 5, c) Verschlechterung des EDSS-Scores um ≥0,5 Punkte bei Patienten mit einem Anfangsscore von ≥5,5.
Offene Erweiterungsphase
Analysen langfristiger Daten, darunter jener aus der laufenden offenen Erweiterungsphase (beruhend auf Rezidiven, die mit einer Rescue-Therapie behandelt wurden), ergaben, dass 58 % bzw. 73 % der mit Enspryng behandelten, AQP4-IgG-seropositiven Patienten nach 120-wöchiger Behandlung rezidivfrei blieben, wenn Enspryng als Add-on- oder als Monotherapie verabreicht wurde.
Insgesamt liegen für die Behandlung mit Enspryng über 2 Jahre hinaus nur limitierte Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit vor.
Abb. 3: Studie BN40898: Zeit bis zum ersten Rezidiv (behandeltes klinisches Rezidiv) während der doppelverblindeten und offenen Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Abb. 4: Studie BN40900: Zeit bis zum ersten Rezidiv (behandeltes klinisches Rezidiv) während der doppelverblindeten und offenen Phase bei AQP4-IgG-seropositiven Patienten

Charakteristika zum Baseline-Zeitpunkt und Wirksamkeit bei jugendlichen Patienten (Studie BN40898)
Das mittlere Alter der 7 jugendlichen Patienten, die während der doppelblinden Phase in die Studie BN40898 aufgenommen wurden, betrug 15,4 Jahre und das mediane Körpergewicht betrug 79,6 kg. Die meisten dieser jugendlichen Patienten waren weiblich (n = 6). Vier Patienten waren weiss, 2 Patienten waren schwarz/Afroamerikaner und 1 Patient war asiatisch. Drei der 7 (42,9 %) jugendlichen Patienten waren beim Screening AQP4-IgG-seropositiv (2 in der Placebogruppe und 1 in der Enspryng-Gruppe). In der Doppelblindphase trat bei 1 von 3 Jugendlichen in der Placebo-Gruppe und bei 1 von 4 Jugendlichen in der Enspryng-Gruppe ein adjudiziertes Rezidiv auf. Aufgrund der kleinen Fallzahl wurde die Hazard Ratio für den primären Endpunkt, die Dauer des Zeitraums bis zum ersten adjudizierten Rezidiv, in dieser Teilgruppe nicht berechnet.
Weitere Informationen
Immunogenität
In der Phase-III-Studie BN40898 (Kombination mit IST) und in der Phase-III-Studie BN40900 (Monotherapie) wurden bei 41 % bzw. 71 % der Patienten, die in der Doppelblindphase Enspryng erhielten, Anti-Arzneistoff-Antikörper (ADAs) festgestellt. Inwieweit diese ADAs fähig sind, die Enspryng-Bindung zu neutralisieren, ist nicht bekannt.
Die Exposition war bei ADA-positiven Patienten geringer, es gab jedoch keine Auswirkungen der ADAs auf die Sicherheit und keine Auswirkungen wurden auf die Wirksamkeit oder pharmakodynamische Marker, die auf eine Bindung an Zielmoleküle hindeuten, festgestellt.
Die Behandlung mit Satralizumab führte in den Phase-III-Studien zu einer ähnlichen Verringerung des Risikos des Auftretens eines adjudizierten Rezidivs bei den Patienten, trotz jeweils unterschiedlicher Häufigkeiten des Vorhandenseins von ADAs. Patienten mit höherem Körpergewicht und geringerer Exposition entwickelten mit höherer Wahrscheinlichkeit ADAs (unabhängig von der Basisbehandlung mit IST), der Behandlungseffekt war jedoch in allen Körpergewichtsgruppen vergleichbar, wenn die Anwendung entweder in Kombination mit IST oder als Monotherapie erfolgte.
Die empfohlene Dosis ist für alle Patienten geeignet und bei Patienten, die ADAs entwickeln, ist weder eine Unterbrechung noch eine Änderung der Dosis erforderlich.