Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Die bei allen Spezies beobachteten toxischen Haupteffekte waren Gewichtsverlust und Durchfall und bei höheren Dosierungen eine Schädigung der Magen-Darm-Schleimhaut (Erosionen und Ulzera). Weiterhin traten bei Dosen, die ähnlich oder nur mässig über den therapeutischen lagen, folgende Effekte in Tierstudien auf: Veränderungen in den lymphatischen Organen bei allen getesteten Spezies, Transaminasen-Veränderungen, Vakuolisierung von Schilddrüse und Bauchspeicheldrüse, grauer Star, Nierenerkrankung und Herzmuskel-Veränderungen bei Ratten. Detaillierte Untersuchungen zu einer möglichen QT-Verlängerung liegen nicht vor.
Genotoxizität
In den Standard-Genotoxizitätsuntersuchungen zeigte Miglustat kein Potential für mutagene oder klastogene Effekte.
Kanzerogenität
Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche Sprague Dawley Ratten durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 30, 60 und 180 mg/kg/Tag über 2 Jahre führte unter allen Dosierungen bei männlichen Ratten zu einem Anstieg der Inzidenz von Hyperplasien testikulärer interstitieller Drüsenzellen (Leydig-Zwischenzellen) sowie zu Adenomen.
Die mit der niedrigsten Dosierung erreichten Plasmakonzentrationen waren mit den Plasmakonzentrationen vergleichbar, die bei der empfohlenen human-therapeutischen Dosierung (basierend auf der AUC0-unendl.) ermittelt wurden. Der Effekt war dosisunabhängig. Es wurde kein «No Observed Effect Level» (NOEL-Wert) ermittelt. Bei männlichen und weiblichen Ratten kam es zu keiner im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.
In Untersuchungen wurde ein Ratten-spezifischer Mechanismus gezeigt, der als für den Menschen von niedriger Relevanz eingestuft wird.
Die Verabreichung von Miglustat an männliche und weibliche CD1 Mäuse durch orale Sondenfütterung mit Dosierungen von 210, 420 und 840/500 mg/kg/Tag (Dosisreduktion nach einem halben Jahr) über 2 Jahre führte bei beiden Geschlechtern zu einem Anstieg der Inzidenz von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Dickdarm.
Die auf mg/kg/Tag bezogenen und um Unterschiede in der fäkalen Ausscheidung korrigierten Dosierungen waren 8-, 16- und 33-/19-fach höher als die höchste empfohlene human-therapeutische Dosierung (200 mg dreimal täglich).
Bei allen Dosierungen traten gelegentlich Dickdarmtumore auf, mit einer statistisch signifikant höheren Inzidenz in der Gruppe mit der hohen Dosierung. Eine Relevanz dieser Befunde für den Menschen kann nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Es kam nicht zu einer im Zusammenhang mit der Medikation stehenden erhöhten Tumorinzidenz in irgendeinem anderen Organ.
Reproduktionstoxizität
Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen an Ratten zeigten Degeneration und Atrophie der seminiferösen Tubuli. Andere Studien zeigten in Dosierungen, die mit der therapeutischen vergleichbar sind, Veränderungen der Spermienparameter (Spermienzahl, Motilität und Morphologie). Diese gingen mit einer Verringerung der Fertilität einher und waren reversibel. Miglustat verringerte das Überleben von Embryonen/Föten von Ratten und Kaninchen. Verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Verlängerter Geburtsprozess, erhöhte Inzidenzen für Postimplantationsverluste und für Gefässanomalien wurden bei Kaninchen beobachtet. Diese Effekte stehen möglicherweise zum Teil im Zusammenhang mit Toxizität auf das Muttertier.
Bei weiblichen Ratten wurden in einer einjährigen Studie Veränderungen bei der Laktation beobachtet. Der Mechanismus dieser Auswirkung ist nicht bekannt.
Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren
In einer Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten wurde Miglustat in Dosierungen von 20, 60 und 180 mg/kg/Tag vom Tag 12 postpartum bis Tag 70 verabreicht. Es zeigte sich eine vorübergehend reduzierte Körpergewichtsentwicklung und eine leicht verzögerte Geschlechtsreife.
Die Toxizitätsstudie an juvenilen Ratten ergab keinen Hinweis auf neue Zielorgane im Vergleich mit Studien an erwachsenen Ratten.