Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ropivacaini hydrochloridum ut Ropivacaini hydrochloridum monohydricum, Fentanylum ut Fentanyli citras
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, Natrii hydroxidum 0,1 N (zur pH-Anpassung), Aqua ad iniectabilia
1 ml Infusionslösung enthält 3,39 mg Natrium

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung akuter Schmerzen bei Erwachsenen:
- als epidurale Dauerinfusion zur postoperativen Analgesie
- als epidurale Dauerinfusion zur geburtshilflichen Analgesie.

Dosierung/Anwendung

Testphase
Um akuten toxischen Reaktionen vorzubeugen, müssen intravaskuläre Injektionen vermieden werden.
Eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) wird empfohlen, um intravaskuläre Injektionen zu vermeiden.
Dabei müssen die Vitalfunktionen des Patienten aufmerksam beobachtet und verbaler Kontakt aufrecht erhalten werden. Wenn eine epidurale Dosis appliziert werden soll, wird empfohlen, vorgängig eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain 1–2 % mit Adrenalin zu injizieren. Eine versehentliche intravaskuläre oder intrathekale Injektion kann durch eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz oder durch Anzeichen eines Spinalblocks erkannt werden. Beim Auftreten toxischer Symptome (siehe Rubrik «Überdosierung») ist die Injektion unverzüglich zu unterbrechen.
Übliche Dosierung (Erwachsene)
Es sollte die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, um eine adäquate Analgesie zu erreichen.
Bei der Berechnung der erforderlichen Dosis für die postoperative Analgesie ist die intraoperative lokale Applikation von Anästhetika und Opioiden zu berücksichtigen. Wenn verlängerte Blockaden angewendet werden, entweder durch eine Dauerinfusion oder wiederholte Bolusinjektionen, muss das Risiko beachtet werden, dass toxische Plasmakonzentrationen erreicht oder lokale Nervenschädigungen verursacht werden können. Nach den heutigen Erfahrungen ist bei Erwachsenen eine kumulative Dosis von bis zu 800 mg Ropivacain in der Chirurgie und postoperativen Analgesie, über 24 Stunden verabreicht, gut verträglich. In klinischen Studien wurden Epiduralinfusionen mit Ropivacain 2 mg/ml allein oder in Kombination mit Fentanyl 1–4 µg/ml zur postoperativen Schmerzbehandlung während bis zu 72 Stunden verabreicht. Mit Ropivacain 2 mg/ml (6–4 ml/h) konnte bei den meisten Patienten eine ausreichende Schmerzreduktion erreicht werden. Die Kombination von Ropivacain und Fentanyl zeigt eine verstärkte Schmerzbekämpfung, welche jedoch Opioid-assoziierte Nebenwirkungen verursacht.
Die klinische Vorgeschichte und der Allgemeinzustand des Patienten spielen bei der Berechnung der erforderlichen Dosis eine grosse Rolle.
Die in der unten stehenden Tabelle angegebenen Dosierungen dienen als Dosierungsrichtlinie für einen Erwachsenen mit Durchschnittsgewicht. Die Erfahrung des Arztes und seine Kenntnis des physischen Allgemeinzustands des Patienten sind wichtig bei der Wahl der Dosierung.

Patienten mit einem Gewicht von weniger als 50 kg
Bei Erwachsenen mit einem Körpergewicht von weniger als 50 kg besteht das Risiko einer Überdosierung. Bei diesen Patienten ist die Initialdosis gewöhnlich niedriger.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer verminderten hepatischen Perfusion oder Leberinsuffizienz sollte bei einer Dauerinfusion eine Dosisreduktion vorgenommen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Ältere Patienten
Bei älteren oder geschwächten Patienten ist eine Dosisreduktion angezeigt. Obgleich keine Verlängerung der Plasmahalbwertszeit von Fentanyl bei älteren Patienten beobachtet wurde, treten Änderungen der kardiovaskulären Parameter, die durch Fentanyl ausgelöst werden können, bei ihnen häufiger auf.
Kinder und Jugendliche
Ropivacain – Fentanyl Sintetica sollte Kindern und Jugendlichen nicht verabreicht werden.
Behandlungsziele und Behandlungsunterbrechung
Vor Beginn der Behandlung mit Ropivacain-Fentanyl Sintetica sollte mit dem Patienten eine Behandlungsstrategie einschliesslich Dauer und Zielen der Behandlung gemäss den Leitlinien zur Schmerzbehandlung vereinbart werden. Während der Behandlung sollten Arzt und Patient regelmässigen Kontakt halten, um die Notwendigkeit einer fortgesetzten Behandlung zu beurteilen, das Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen und möglicherweise die Dosierung anzupassen. Wenn ein Patient keine Behandlung mit Ropivacain-Fentanyl Sintetica mehr benötigt, ist es ratsam, die Dosis schrittweise zu reduzieren, um Entzugserscheinungen zu vermeiden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"). Wenn die Schmerzen nicht ausreichend kontrolliert werden, sollte die Möglichkeit einer Gewöhnung (Toleranz) oder eines Fortschreitens der Grunderkrankung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Kontraindikationen

- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ropivacain oder Lokalanästhetika vom Amidtyp
- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Fentanyl oder gegenüber anderen Opioiden
- Schockzustände
- Fentanyl darf nicht bei Patienten angewendet werden, die für eine Atemdepression anfällig sind oder deren Atemreserve deutlich vermindert ist (z. B. komatöse Patienten, die möglicherweise Kopfverletzungen oder einen Hirntumor haben).
- Die Kontraindikationen bezüglich Epiduralanästhesie sind zu berücksichtigen (z. B. Schockzustände, Infektion der Injektionsstelle, Koagulopathie, weitere Blutgerinnungsstörungen, Behandlung mit Antikoagulanzien, vorbestehende Störungen des Nervensystems oder neurologische Schäden).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ropivacain
Vorsicht ist geboten bei Herzmuskelerkrankungen, Diabetes, Antikoagulantien und Nieren- oder Leberinsuffizienz.
Wählen Sie immer die schwächste Dosis und Konzentration, um eine wirksame Nervenblockade zu erzielen.
Regionalanästhesie/-analgesie-Verfahren sollten nur an Orten mit entsprechender Ausrüstung und kompetentem Personal durchgeführt werden. Die notwendige Ausrüstung und die notwendigen Medikamente zur Überwachung und notfalls zur Reanimation sollten sofort verfügbar sein.
Der verantwortliche Arzt sollte angemessen geschult und erfahren sein im Umgang mit der Diagnostik und Behandlung von Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderen Komplikationen (siehe «Überdosierung»).
Obwohl eine Analgesie häufig bei Patienten in einem unbefriedigenden Allgemeinzustand (durch altersbedingte oder andere beeinträchtigende Faktoren, die sich auf die Gesundheit auswirken, wie partieller oder totaler Herzblock, fortgeschrittene Lebererkrankung oder schwere Nierenfunktionsstörung) indiziert ist, erfordern diese Patienten spezielle Aufmerksamkeit.
Nach der epiduralen Verabreichung kann eine Blockade des oberen Sympathikus oder eine intrakranielle Ausbreitung des Lokalanästhetikums manchmal, vor allem bei Schwangeren, ein Homersyndrom auslösen, das sich eine Miosis, eine Blepharoptose und eine Anhidrose bemerkbar macht. Dieses Syndrom verschwindet bei Abbruch der Behandlung von alleine wieder. Eine aufmerksame Überwachung der Patienten unter Periduralänästhesie wird dennoch empfohlen, um dem potentiellen Risiko eines Herz-Kreislauf-Stillstands aufgrund einer Blockade des oberen Sympathikus vorzubeugen,
Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) behandelt werden, sollten überwacht und ein EKG-Monitoring sollte in Betracht gezogen werden, da die kardialen Wirkungen additiv sein können.
Selten ist über Herzstillstand bei epiduraler Anwendung oder mit Ropivacain berichtet worden, insbesondere nach unbeabsichtigter intravaskulärer Verabreichung bei älteren Patienten und Patienten mit einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit. In einigen Fällen war eine Reanimation schwierig. Falls es zu einem Herzstillstand kommt, können die Erfolgsaussichten durch eine Verlängerung der Reanimationsmassnahmen erhöht werden.
Da Ropivacain in der Leber metabolisiert wird, ist bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen besondere Vorsicht geboten, und bei wiederholter Verabreichung sollte aufgrund der verzögerten Elimination eine entsprechende Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Normalerweise ist bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion bei einmaliger Dosierung oder bei Kurzzeitbehandlungen keine Dosierungsanpassung notwendig. Azidose und reduzierte Plasmaproteinkonzentration können bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz das Risiko einer systemischen Toxizität erhöhen. (siehe „Dosierung/Anwendung“).
Epiduralanalgesien können zu Hypotonie und Bradykardie führen.
Das Risiko für solche Reaktionen kann z. B. durch eine vorherigeBlutgefässauffüllung oder durch Injizieren eines Vasopressors verringert werden.
Eine Hypotension muss sofort behandelt werden, z. B. durch eine intravenöse Injektion von 5 bis 10 mg Ephedrin, die falls nötig wiederholt werden muss.
Bradykardien müssen durch intravenöse Verabreichung von 0,5-1 mg Atropin behandelt werden.
Wiederholte Injektionen können, je nach Intervalldauer und Dosierung, besonders auch bei kontinuierlichen Epiduralanalgesien, zur Kumulation des Lokalanästhetikums und infolgedessen zu einem Toxizitätsrisiko führen. Nach mehrmaligen Injektionen wird eine Tachyphylaxie beobachtet; das Phänomen wird hauptsächlich während Dauerepiduralanästhesien beobachtet.
Eine längerfristige Verabreichung von Ropivacain sollte bei Patienten vermieden werden, welche mit starken Inhibitoren von CYP1A2 (z. B. Fluvoxamin, Enoxacin, siehe «Interaktionen») behandelt werden.
Bei Patienten mit akuter Porphyrie sollte Ropivacain nur in dringenden Fällen verabreicht werden, da es porphyrinogen sein könnte. Bei gefährdeten Patienten sollten entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.
Fentanyl
Arzneimittelabhängigkeit und Missbrauchspotenzial
Die wiederholte Anwendung von Opioiden kann zur Entwicklung von Toleranz und physischer und/oder psychischer Abhängigkeit führen. Nach der Anwendung von Opioiden kann die Entwicklung einer iatrogenen Abhängigkeit beobachtet werden. Wie andere Opioide kann Ropivacain-Fentanyl Sintetica missbraucht werden und alle Patienten, die Opioide erhalten, sollten auf Anzeichen von Missbrauch und Abhängigkeit überwacht werden. Patienten mit einem erhöhten Risiko für Opioidmissbrauch können zwar angemessen mit Opioiden behandelt werden, sollten jedoch zusätzlich auf Anzeichen von unsachgemässem Gebrauch, Missbrauch oder Abhängigkeit überwacht werden. Die wiederholte Anwendung von Ropivacain-Fentanyl Sintetica kann eine Opioidkonsumstörung (OUD) auslösen. Missbrauch oder vorsätzlicher unsachgemässer Gebrauch von Ropivacain-Fentanyl Sintetica kann zu einer Überdosierung und/oder zum Tod führen. Das Risiko, eine OUD zu entwickeln, ist bei Patienten mit einer persönlichen oder familiären Vorgeschichte (Eltern oder Geschwister) von Substanzkonsumstörungen (einschliesslich Alkohol), bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z. B. schwere Depressionen, Angstzustände und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese erhöht. Anzeichen von Drogensuchverhalten (z. B. vorzeitige Aufforderung zur Nachfüllung von Rezepten) sollten überwacht werden. Dazu gehört die Kontrolle der gleichzeitigen Einnahme von Opioiden und psychoaktiven Medikamenten (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Opioidkonsumstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.
Atemdepression
Wie bei allen Opioiden besteht bei der Anwendung von Ropivacain-Fentanyl Sintetica das Risiko einer klinisch signifikanten Atemdepression. Wenn die Atemdepression nicht sofort erkannt und behandelt wird, kann sie zu Atemstillstand und Tod führen. Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten kann die Behandlung der Atemdepression eine engmaschige Überwachung, unterstützende Massnahmen und die Verabreichung von Opioidantagonisten umfassen. Es ist jedoch zu beachten, dass die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung des Antagonisten. Bei einer tiefen Analgesie kann die Atemdepression in der postoperativen Phase persistieren oder erneut auftreten. Deshalb müssen die Patienten ständig überwacht werden und ein Opioid-Antagonist und eine Reanimationssausrüstung zur Verfügung stehen. Jede Hyperventilation während der Narkose kann die Atmung in der postoperativen Phase beeinflussen. Schwere, lebensbedrohliche oder tödliche Atemdepressionen können jederzeit während der Behandlung auftreten, aber das Risiko ist zu Beginn der Behandlung und nach einer Dosiserhöhung am grössten.
Schlafbedingte Atmungsstörungen
Opioide können schlafassoziierte Atmungsstörungen verursachen, einschliesslich zentraler Schlafapnoe (CSA) und schlafbedingter Hypoxämie. Opioidkonsum erhöht das Risiko für SCA dosisabhängig. Bei Patienten mit SCA sollte eine Verringerung der Gesamtdosis von Opioiden in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Einnahme von Substanzen mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden und Benzodiazepinen oder anderen Substanzen mit einer depressiven Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS) kann zu erheblicher Sedierung, Atemdepression, Koma oder Tod führen. Angesichts dieser Risiken sollten Opioide nur bei Patienten, für die keine andere Behandlungsoption verfügbar ist, gleichzeitig mit Benzodiazepinen oder anderen ZNS-depressiven Medikamenten verabreicht werden. Wenn die Entscheidung getroffen wird, Ropivacain-Fentanyl Sintetica gleichzeitig mit Benzodiazepinen oder anderen ZNS-depressiven Arzneimitteln zu verschreiben, sollte die minimale wirksame Dosierung und die kürzestmögliche Dauer der Begleittherapie gewählt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer Atemdepression und Sedierung überwacht werden (siehe Abschnitt „Interaktionen“).
Versehentliche Exposition
Patienten und Betreuer sollten gewarnt werden, dass Ropivacain-Fentanyl Sintetica einen Wirkstoff in einer Konzentration enthält, die insbesondere für Kinder tödlich sein kann. Daher sollten sie aufgefordert werden, alle Dosiereinheiten ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren und geöffnete oder nicht verwendete Einheiten ordnungsgemäss zu entsorgen.
Opioid-Entzugssyndrom bei Neugeborenen
Eine längere Anwendung von Ropivacain-Fentanyl Sintetica während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu einem Opioidentzugssyndrom führen, das lebensbedrohlich sein kann, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Behandlung sollte gemäss den von Neonatologie-Spezialisten erstellten Protokollen durchgeführt werden. Wenn es notwendig ist, Opioide bei einer schwangeren Frau über einen längeren Zeitraum anzuwenden, sollte der Patient über das Risiko eines Opioid-Entzugssyndroms beim Neugeborenen informiert werden und dass gegebenenfalls eine geeignete Behandlung verfügbar ist.
Hyperalgesie
Opioid-induzierte Hyperalgesie tritt auf, wenn ein Analgetikum auf Opioidbasis paradoxerweise zu erhöhten Schmerzen oder Schmerzempfindlichkeit führt. Dies unterscheidet sich von der Entwicklung einer Toleranz, die höhere Dosen von Opioiden erfordert, um eine bestimmte Wirkung aufrechtzuerhalten. Zu den Symptomen einer opioidinduzierten Hyperalgesie gehören erhöhte Schmerzen bei Erhöhung der Opioiddosis, abnehmende Schmerzen bei reduzierter Opioiddosis oder Schmerzen bei normalerweise nicht schmerzhaften Reizen (Allodynie). Bei Verdacht auf eine opioidinduzierte Hyperalgesie sollte eine Reduzierung der Opioiddosis oder eine rotierende Opioide in Betracht gezogen werden.
Es können nicht-epileptische myoklonische Bewegungen auftreten.
Fentanyl kann eine Muskelrigidität (auch Thoraxrigidität) bewirken, die durch folgende Massnahmen verhindert werden kann: Prämedikation mit Benzodiazepinen und Verabreichung von Muskelrelaxantien.
Wenn der Patient eine ungenügende Menge eines Anticholinergikums erhält oder wenn Fentanyl mit nichtvagolytischen Muskelrelaxantien kombiniert wird, kann es zu einer Bradykardie oder manchmal zu einer Asystolie kommen. Eine Bradykardie kann mit Atropin behandelt werden.
Opioide können eine Hypotonie auslösen, vor allem bei hypovolämischen Patienten. Es sollten geeignete Massnahmen getroffen werden, um den arteriellen Druck zu stabilisieren.
Bei Patienten mit verminderter Elastizität der zerebralen Gefässe sollten schnelle Bolusinjektionen vermieden werden, da bei diesen Patienten die vorübergehende Senkung des arteriellen Drucks generell mit einer kurzzeitigen Reduktion des zerebralen Perfusionsdrucks einhergeht.
Es empfiehlt sich, bei älteren oder geschwächten Patienten die Dosis zu reduzieren. Bei Patienten mit folgenden Erkrankungen sind Opioide vorsichtig zu titrieren: unbehandelte Hyperthyreose, Lungenkrankheit, reduzierter Atemreserve, Alkoholismus, Leber- oder Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten ist auch eine längere postoperative Überwachung geboten. Wenn Fentanyl zusammen mit einem Neuroleptikum angewendet wird, steigt das Risiko einer Hypotonie. Zudem können Neuroleptika extrapyramidale Symptome verursachen, die mit einem Parkinson-Mittel behandelt werden können.
Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig Arzneimittel verabreicht werden, die serotonerge Neurotransmittersysteme beeinflussen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Arzneimitteln, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) oder Arzneimitteln mit Einfluss auf den Serotonin-Stoffwechsel (darunter Monoaminoxidasehemmer [MAO-Hemmer]), kann sich ein potenziell tödliches Serotonin-Syndrom entwickeln, auch bei Anwendung der empfohlenen Dosis.
Ein Serotonin-Syndrom kann sich in Form eines veränderten psychischen Zustands (z. B. Erregtheit, Halluzinationen, Koma), einer autonomen Instabilität (z. B. Tachykardie, Blutdruckschwankungen, Hyperthermie), neuromuskulärer Anomalien (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsschwäche, Steifheit) und/oder gastrointestinaler Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) äussern. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syndrom muss die Behandlung mit Ropivacain-Fentanyl Sintetica sofort abgesetzt werden.
Nebenniereninsuffizienz
Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz verursachen, die eine Überwachung und Glukokortikoidersatztherapie erfordert. Symptome einer Nebenniereninsuffizienz können Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedriger Blutdruck sein.
Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin
Langfristiger Opioidkonsum kann mit einem verringerten Sexualhormonspiegel und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Zu den Symptomen gehören geringe Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.
Oddi-Schliesmuskelkrampf/Pankreatitis
Opioide können Funktionsstörungen und Krämpfe des Schliessmuskels von Oddi verursachen, was den intrabiliären Druck und das Risiko von Gallengangssymptomen und Pankreatitis erhöht.
Dieses Arzneimittel enthält 3.39 mg Natrium pro ml, was 0.2 % der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Nahrungsaufnahme von 2 g Natrium pro Erwachsenem entspricht.

Interaktionen

Ropivacain
Es wurden keine spezifischen Studien zu Medikamenteninteraktionen durchgeführt.
Ropivacain sollte vorsichtig angewendet werden bei Patienten, die andere Lokalanästhetika erhalten, oder Wirkstoffe, die mit Lokalanästhetika vom Amidtyp strukturverwandt sind (Antiarrhythmika wie z. B. Lidocain und Mexiletin), weil sich deren systemische toxische Wirkungen addieren. Spezifische Interaktionsstudien mit Lidocain und Antiarrhythmika der Klasse III (z. B. Amiodaron) wurden nicht durchgeführt, jedoch ist Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Verabreichung von Ropivacain und sonstige Behandlung mit Narkotika oder Opioiden kann deren Wirkungen oder Nebenwirkungen wechselseitig verstärken. Bei gesunden Probanden wurde bei sonstiger Behandlung mit Fluvoxamin, einem potenten CYP1A2-Inhibitor, eine um 70 % verminderte Clearance von Ropivacain beobachtet. Eine Langzeitgabe von Ropivacain sollte deshalb bei mit Fluvoxamin und Enoxacin behandelten Patienten vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Fentanyl
Wirkung anderer Arzneimittel
Arzneimittel mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS)
Die gleichzeitige Anwendung anderer ZNS-beeinflussender Medikamente, z. B. anderer Opioide, Beruhigungsmittel wie Benzodiazepine oder Hypnotika, Vollnarkosemittel, Phenothiazin, Beruhigungsmittel, Muskelrelaxanzien, beruhigende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol, kann additive dämpfende Wirkungen haben, die zu Atemdepression führen können. Hypotonie, schwere Sedierung oder Koma und manchmal sogar tödlich (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Cytochrom P450 3A4-Inhibitoren (CYP3A4-Inhibitoren)
Fentanyl ist eine Substanz, die einer hohen Clearance unterliegt. Sie wird rasch und extensiv metabolisiert, hauptsächlich über CYP3A4.
Oral verabreichtes Ritonavir (einer der potentesten CYP3A4-Inhibitoren) reduziert die Clearance von Fentanyl und verlängert seine Halbwertszeit. Bei gleichzeitiger Gabe eines potenten CYP3A4-Inhibitors wie z. B. Ritonavir und Fentanyl muss der Patient besonders sorgfältig überwacht und beobachtet werden.
Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer)
Es wird empfohlen, Monoaminoxidasehemmer zwei Wochen vor jeglichem chirurgischen oder anästhetischen Eingriff abzusetzen.
Serotonerge Substanzen
Das Serotonin-Syndrom kann auftreten, wenn Opioide gleichzeitig mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder serotonergen Wirkstoffen wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) oder trizyklischen Antidepressiva verabreicht werden. Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms gehören Bewusstseinsveränderungen, Instabilität des autonomen Nervensystems, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome.
Wirkungen auf andere Arzneimittel
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fentanyl und Etomidat verringern sich die Gesamtclearance aus dem Plasma und das Distributionsvolumen von Etomidat um einen Faktor von 2 bis 3, während die Halbwertszeit gleich bleibt.
Die gleichzeitige Anwendung von Fentanyl und intravenösem Midazolam führt zu einer erhöhten terminalen Plasmahalbwertszeit und verminderten Plasmaclearance von Midazolam.
Die Dosierung dieser Arzneimittel muss bei gleichzeitiger Gabe von Fentanyl gegebenenfalls reduziert werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Studien bei Schwangeren vor. Deshalb sollte das Arzneimittel nur verabreicht werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
Eine längere Anwendung von Ropivacain-Fentanyl Sintetica während der Schwangerschaft kann beim Neugeborenen zu einem Opioidentzugssyndrom führen, das lebensbedrohlich sein kann, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Behandlung sollte gemäss den von Neonatologie-Spezialisten erstellten Protokollen durchgeführt werden. Wenn es notwendig ist, Opioide bei einer schwangeren Frau über einen längeren Zeitraum anzuwenden, sollte der Patient über das Risiko eines Opioid-Entzugssyndroms beim Neugeborenen informiert werden und dass gegebenenfalls eine geeignete Behandlung zur Verfügung steht (siehe auch Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").
Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass der epidurale Einsatz von Ropivacain-Fentanyl zur Behandlung von Geburtsschmerzen gut dokumentiert ist (siehe „Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten“). In einer Studie zu dieser Kombination mit 279 Neugeborenen betrug die Anzahl der Neugeborenen mit einem Apgar-Score 7 nach 1 Minute 44 (15,8 %) und nach 5 Minuten 11 (3,9 %). Obwohl die Sicherheit der Kombination für Neugeborene in anderen klinischen Studien mit einer vergleichbaren Konzentration in der Geburtshilfe bestätigt wurde, kann ein Risiko nicht vollständig ausgeschlossen werden.
Ropivacain
Hingegen ist die Verwendung von Ropivacain in der Geburtshilfe (Anästhesie oder Analgesie) etabliert.
Es wurden keine negativen Auswirkungen bei Neugeborenen beobachtet.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte toxische Wirkung mit Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Fetus /oder die postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Fentanyl
In frühen Stadien der Schwangerschaft passiert Fentanyl die Plazentaschranke und das fetale Atemzentrum reagiert sehr empfindlich auf die Wirkung von Morphinomimetika. In klinischen Studien wurde für die Anwendung von Fentanyl in hohen Dosen das Risiko einer Atemdepression beim Fetus nachgewiesen. Präklinische Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Geburt
Ropivacain
Die intrathekale Verabreichung bei einem Kaiserschnitt ist nicht dokumentiert.
Stillzeit
Wegen der möglichen analgetischen Wirkung auf das Neugeborene sollten Mütter innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Ropivacain - Fentanyl Sintetica weder stillen noch abgepumpte Muttermilch verwenden.
Ropivacain
Zur Ausscheidung von Ropivacain oder dessen Metaboliten in die Muttermilch wurden keine Studien durchgeführt. Das Kind wird jedoch während des Stillens viel geringeren Ropivacain-Konzentrationen ausgesetzt als in utero während des Geburtsvorgangs unter Regionalanästhesie/Analgesie mit Ropivacain.
Fentanyl
Fentanyl tritt in die Muttermilch über und kann Sedierung und/oder Atemdepression beim gestillten Säugling hervorrufen.
Fertilität
Es liegen keine klinischen Studien zu den Auswirkungen von Ropivacain - Fentanyl Sintetica auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien mit Fentanyl hat sich eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist unbekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ropivacain - Fentanyl Sintetica hat dosisabhängig einen gewissen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Ropivacain
Die unerwünschten Wirkungen von Ropivacain sind ähnlich wie die von anderen Lokalanästhetika vom Amidtyp.
Eine vollständige Spinalblockade kann unter jeder Lokalanästhesie eintreten, auch beim Einsatz von Ropivacain, wenn eine Epiduraldosis versehentlich intrathekal verabreicht wird oder die verabreichte intrathekale Dosis zu hoch ist.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei Kindern sind Erbrechen, Übelkeit und Juckreiz.
Die Häufigkeiten sind wie folgt angegeben:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (< 1/10, ≥ 1/100), gelegentlich (< 1/100, ≥ 1/1’000), selten (< 1/1'000, ≥ 1/10’000), sehr selten (< 1/10’000), Häufigkeit unbekannt (lässt sich aufgrund der verfügbaren Daten nicht schätzen).
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktionen, Quincke-Ödem und Urtikaria)
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Angstzustände
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Parästhesien, Kephalalgien, Schwindel, vermindertes Tastgefühl
Gelegentlich: Symptome von ZNS-Toxizität (Konvulsionen, Attacken in der Art von Grand-mal-Attacken, epileptische Krisen, Lichtempfindlichkeit, zirkumorale Parästhesie, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Ohrgeräusche, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor), Horner-Syndrom, Hypoästhesie
Selten: Neuropathie und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z. B. vorderes Spinalarterien-Syndrom, Arachnoiditis, Caudaequina-Syndrom).
Häufigkeit nicht bekannt: Krämpfe nach einer unbeabsichtigten intravasalen Injektion von 200 mg, um zu versuchen, eine Brachialplexusblockade zu induzieren.
Funktionsstörungen des Herzens
Häufig: Bradykardie, Tachykardie
Selten: Herzstillstand, Arrhythmie
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hypotonie (39 %)
Häufig: Hypertension
Gelegentlich: Synkopen
Indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotension, Bradycardie) können nach einer Epiduralanästhesie auftreten, je nach Ausmass der diese begleitenden Sympathikus-Blockade.
Störungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (24,1 %), Erbrechen (12 %)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen
Funktionsstörungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Harnverhaltung
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: erhöhte Temperatur, Rigor, Schüttelfrost
Gelegentlich: Hypothermie
Fentanyl
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: allergische Reaktionen (Anaphylaxie, Bronchospasmus, Pruritus, Urtikaria).
Sehr selten: Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktischer Schock, anaphylaktoide Reaktion und Urtikaria).
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schläfrigkeit.
Häufig: Verwirrtheit, Depression, Anorexie, Angstzustände, Halluzinationen.
Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Unruhe, Euphorie, Amnesie.
Häufigkeit nicht bekannt: Abhängigkeit.
Störungen des Nervensystems
Häufig: Muskelrigidität (auch Thoraxrigidität), myoklonische Bewegungen, Schwindel.
Sehr selten: Krämpfe, Bewusstlosigkeit, Myoklonien.
Herzerkrankungen
Häufig: Bradykardie, Tachykardie, Hypotonie.
Sehr selten: Herzstillstand
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Apnoe, Atemdepression.
Gelegentlich: Laryngospasmus.
Häufigkeit nicht bekannt: Zentrales Schlafapnoe-Syndrom.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen.
Häufigkeit nicht bekannt: Pankreatitis.
Hepatobiliäre Störungen
Häufigkeit nicht bekannt: Krampf des Schliessmuskels von Oddi.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr selten: Pruritus.
Wenn Fentanyl zusammen mit einem Neuroleptikum angewendet wird, können folgende unerwünschte Wirkungen auftreten: Frieren und/oder Frösteln, Agitiertheit, postoperative Halluzinationen und extrapyramidale Symptome (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Wie bei anderen Opioidanalgetika können sich bei wiederholter Anwendung von Fentanyl eine Toleranz sowie eine physische und psychische Abhängigkeit entwickeln.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Ropivacain
Akute systemische Toxizität
Systemische toxische Reaktionen können das Zentralnerven- und Herz-Kreislauf-System einschliessen.
Solche Reaktionen werden durch hohe Konzentrationen von Lokalanästhetika verursacht, welche:
unbeabsichtigt intravaskulär oder überdosiert verabreicht werden oder
ungewöhnlich schnell von stark vaskularisierten Regionen absorbiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
ZNS-Reaktionen sind ähnlich bei allen Lokalanästhetika des Amidtyps, während kardiale Reaktionen quantitativ und qualitativ mehr vom Arzneimittel abhängen.
Irrtümlicherweise intravaskulär verabreichte Lokalanästhetika können umgehend (innerhalb von Sekunden bis wenigen Minuten) systemische toxische Reaktionen hervorrufen. Im Fall einer Überdosierung erscheinen diese Reaktionen wegen des langsameren Anstiegs der Konzentration von Lokalanästhetika im Blut später (15–60 Minuten nach einer Injektion).
Toxizität des Zentralnervensystems
Diese verläuft stufenweise mit Anzeichen von zunehmendem Schweregrad. Anfangssymptome sind Lichtempfindlichkeit, zirkumorale Parästhesien, Taubheit der Zunge, Hyperakusis, Ohrgeräusche und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzucken, Tremor sind schwerwiegender und können die Vorläufer allgemeiner Krämpfe sein. Diese Anzeichen dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. Bewusstlosigkeit und epileptische Krämpfe (Grand Mal) können folgen, welche von einigen Sekunden bis zu mehreren Minuten dauern können.
Während der Krämpfe kommt es aufgrund erhöhter Muskelaktivität und Beeinträchtigung der Atmung schnell zum Auftreten von Hyperkapnie und Hypoxie. In schweren Fällen kann Apnoe auftreten. Die Azidose verstärkt die toxischen Wirkungen von Lokalanästhetika.
Die Genesung erfolgt nach der Neuverteilung des Lokalanästhetikums aus dem Zentralnervensystem und der darauf folgenden Metabolisierung und Ausscheidung. Falls nicht grosse Mengen des Anästhetikums injiziert wurden, kann die Genesung schnell erfolgen.
Toxizität des kardiovaskulären Systems
In schweren Fällen können Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System beobachtet werden. Kardiovaskuläre toxische Wirkungen werden im Allgemeinen durch toxische Anzeichen des Zentralnervensystems eingeleitet. Bei Einnahme starker Sedativa oder unter Allgemeinanästhesie kann es sein, dass die prodromalen ZNS-Symptome ausbleiben, respektive dass die Feststellung der frühen Anzeichen einer Toxizität schwierig sein kann. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne prodromale ZNS-Anzeichen aufgetreten.
Behandlung einer akuten Toxizität
Bei Anzeichen von akuter systemischen Toxizität muss die Injektion des Lokalanästhetikums sofort abgebrochen werden.
Wenn ZNS-Symptome (Konvulsionen, ZNS-Depression) auftreten, sollten folgende Behandlungsziele angestrebt werden:
Sauerstoffzufuhr aufrecht erhalten, Stoppen der Konvulsionen und Unterstützen des Kreislaufs, wenn nötig müssen zusätzlich Maske und Beutel eingesetzt oder eine endotracheale Intubation eingeleitet werden.
Ein krampflösendes Mittel sollte i.v. verabreicht werden, falls die Konvulsionen nicht spontan innert 15–20 Sekunden verschwinden. Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i.v. unterbindet die Konvulsionen schnell. Als weitere Möglichkeit kann Diazepam (0,1 mg/kg i.v.) verabreicht werden, obwohl seine Wirkung langsamer eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmung und die Sauerstoffaufnahme des Patienten gefährden. Die Injektion eines Muskelrelaxantiums (z. B. Succinylcholin 1 mg/kg) wird die Konvulsionen schnell stoppen, so dass die Atmung erleichtert und die Sauerstoffaufnahme kontrolliert werden kann. In solchen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden. Wenn eine kardiovaskuläre Depression (Hypotonie, Bradykardie) offensichtlich wird, sollte ein Sympathomimetikum verabreicht werden (z. B. Ephedrin 5–10 mg i.v., wenn nötig nach 2–3 Minuten wiederholen).
Bei Bradykardie 0,5–1 mg Atropin i.v. verabreichen.
Die Ephedrindosierung muss bei Kindern dem Alter und dem Gewicht entsprechend angepasst werden.
Sollte ein Kreislaufzusammenbruch auftreten, ist eine rasche kardiopulmonare Reanimation erforderlich: Optimale Sauerstoffzufuhr und Beatmung (künstliche Beatmung), Kreislaufunterstützung ebenso wie die Behandlung der Azidose sind lebenswichtig.
Falls es zu einem Herzstillstand kommt, können die Erfolgsaussichten durch eine Verlängerung der Reanimationsmassnahmen erhöht werden.
Fentanyl
Anzeichen und Symptome
Eine Überdosierung äussert sich in einer Verstärkung der pharmakologischen Wirkung von Fentanyl. Das Krankheitsbild ist vor allem durch eine Atemdepression gekennzeichnet, deren Ausmass von der individuellen Empfindlichkeit abhängt und von Bradypnoe bis hin zu Apnoe reichen kann.
Fälle von toxischer Leukenzephalopathie wurden bei Opioid-Überdosierung beobachtet.
Behandlung
Im Fall einer Hypoventilation oder Apnoe sollten eine Sauerstoffgabe und kontrollierte Beatmung erfolgen. Bei einer Atemdepression sollte ein spezifischer Antagonist (z. B. Naloxon) verabreicht werden, wobei zu beachten ist, dass die Atemdepression länger anhalten kann als die Wirkung des Antagonisten. Es kann deshalb notwendig sein, mehrere Dosen des Antagonisten nacheinander zu verabreichen. Falls neben der Atemdepression eine Muskelrigidität besteht, sollte ein Muskelrelaxans intravenös verabreicht werden, um die künstliche Beatmung zu erleichtern.
Der Patient sollte engmaschig überwacht werden, wobei auf eine adäquate Körpertemperatur und Flüssigkeitszufuhr zu achten ist. Bei schwerer oder persistierender Hypotonie sollte an eine Hypovolämie gedacht werden, die sich durch parenteralen Volumenersatz beheben lässt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N01AH51
Ropivacain
Wirkungsmechanismus
Ropivacain ist das erste Anästhetikum vom Amidtyp das lange wirkt, das als reines Enantiomer entwickelt wurde (S-[-]-Enantiomer).
Ropivacain hat sowohl eine anästhetische wie auch analgetische Wirkung.
Pharmakodynamik
In höheren Konzentrationen verabreicht, bewirkt Ropivacain eine Anästhesie, die chirurgische Eingriffe ermöglicht, während es bei niedriger Dosierung eine sensorische Blockade (Analgesie) mit begrenzter und nicht-progressiver motorischer Blockade bewirkt.
Dauer und Intensität der Ropivacainblockade werden durch Zusatz von Adrenalin nicht erhöht.
Wie andere Lokalanästhetika verursacht Ropivacain eine reversible Blockade der Reizleitung entlang der Nervenfasern, indem es den Natriumionenstrom durch die Zellmembran der Nervenfasern hemmt.
Lokalanästhetika können auf andere reizbare Membranen, wie z. B. im Hirn oder Herzmuskel, ähnliche Wirkungen haben. Falls eine grosse Menge Ropivacain in den Kreislauf gelangt, können Symptome von Toxizität auftreten, welche vom Zentralnervensystem und Herzkreislauf ausgehen.
Toxizitätserscheinungen des Zentralnervensystems (siehe «Überdosierung») gehen den kardiovaskulären Wirkungen voraus, da die zentralnervösen Symptome bereits in geringeren Plasmakonzentrationen auftreten. Indirekte kardiovaskuläre Auswirkungen (Hypotension, Bradycardie) können nach einer epiduralen Verabreichung auftreten; sie sind jedoch vom Grad der Sympathikus-Blockade abhängig.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten verfügbar.
Fentanyl
Wirkungsmechanismus
Fentanyl ist ein synthetisches Opioid mit µ-agonistischer Wirkung aus der Klasse der Phenylpiperidine.
Pharmakodynamik
Als potentes Narko-Analgetikum ist es 100 x wirksamer als Morphin und 700 x wirksamer als Pethidin. Es bewirkt eine kürzer andauernde Atemdepression als Meperidin. Fentanyl hemmt die Schmerzempfindung auch bei sehr starkem Schmerzreiz und induziert eine chirurgische Analgesie.
Die maximale analgetische Wirkung tritt bereits 2–3 Minuten nach der intravenösen Injektion ein und hält 30–60 Minuten lang an. Die Tiefe der Analgesie ist dosisabhängig und daher einfach steuerbar.
Klinische Wirksamkeit
Fentanyl ist durch sehr stabile kardiovaskuläre Parameter gekennzeichnet. Klinisch manifeste Histaminfreisetzungen treten selten auf.
Wie alle Opioidanalgetika kann Fentanyl eine Atemdepression, Muskelrigidität (insbesondere Thoraxrigidität), Bradykardie, Euphorie, Miosis sowie cholinerge Effekte verursachen. Die Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen in der postoperativen Phase ist niedrig und wird in der Neuroleptanalgesie durch die Gabe
eines Neuroleptikums noch verringert.

Pharmakokinetik

Ropivacain
Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist ein reines S-(-)-Enantiomer.
Absorption
Die Plasmakonzentration von Ropivacain ist abhängig von der Dosierung, dem Anwendungsgebiet und vom Grad der Gewebedurchblutung am Injektionsort. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.
Ropivacain zeigt auch bei Kindern eine vollständige, biphasische Absorption vom Epiduralraum. Die Halbwertszeiten für die zwei Phasen sind in der Grössenordnung von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Eine Zunahme der Gesamtplasmakonzentration wurde während einer Epidural- und einer kontinuierlichen Interskalenusinfusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit der postoperativen Zunahme von alpha-1-saurem Glykoprotein.
Schwankungen waren für die gebundene, d. h. pharmakologisch aktivere Form, viel kleiner als für die Gesamtplasmakonzentration.
Distribution
Ropivacain hat einen pKa-Wert von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25°C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4).
Ropivacain hat ein Distributionsvolumen im Steady-State von 47 Litern (38–60) und eine Endhalbwertszeit von 1,8 Stunden nach i.v.-Verabreichung. Ropivacain hat einen hepatischen Extraktionskoeffizienten von ungefähr 0,4 (0,2–0,6). Es ist hauptsächlich an das alpha-1-saure Glykoprotein im Plasma gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6 % (zu 94 % an Plasmaprotein gebunden).
Ropivacain passiert die Plazentaschranke und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung beim Fetus ist geringer als bei der Mutter (95 % [Neonatal = 30 % der Mutter]), was in einer geringeren Gesamtplasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.
Metabolismus
Ropivacain wird umfassend in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2; durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidid (PPX) mittels CYP3A4. Nach einmaliger i.v.-Verabreichung werden rund 37 % der Gesamtdosis im Urin ausgeschieden, sowohl als freies als auch als konjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain. Niedrige Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3 % von PPX und anderen Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, wenn auch viel schwächer als die von Ropivacain.
Während einer epiduralen Infusion erfolgt die Exkretion der beiden Hauptmetaboliten, Pipecoloxylidid (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain, über die Nieren.
Die PPX-Gesamtplasmakonzentration war ungefähr die Hälfte der verabreichten Ropivacain-Dosis. Nach einer kontinuierlichen epiduralen Infusion während 72 Stunden war die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7–9 Mal höher als die freie Ropivacain-Konzentration.
Bei Ratten war der Grenzwert für ZNS-toxische, freie PPX-Plasmakonzentrationen 12 Mal höher als der von freiem Ropivacain.
Es gibt keine Anhaltspunkte für eine In-vivo-Razemisierung von Ropivacain.
Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern über 1 Jahr gefunden.
Elimination
Die langsame Absorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs. 1,7 h).
Ropivacain hat eine mediane Gesamtplasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/min für das ungebundene Arzneimittel und eine renale Clearance von 1 ml/min.
Nach intravenöser Verabreichung werden 86 % der Dosis im Urin ausgeschieden, davon nur ungefähr 1 % in unveränderter Form.
Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37 % vorwiegend konjugiert im Urin ausgeschieden wird. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, N-desalkyliert und 4hydroxydesalkyliert, beträgt 1–3 %. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain liegen nur im Plasma in nachweisbarer Konzentration vor.
Schwangerschaft
Ropivacain passiert die Plazentaschranke; ein relatives Gleichgewicht der freien, ungebundenen Fraktion stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird beim Fetus eine niedrigere Gesamtplasmakonzentration erreicht als bei der Mutter.
Fentanyl
Absorption/Distribution
Die Pharmakokinetik von Fentanyl kann mit einem Drei-Phasen-Modell beschrieben werden, mit einer Distributionsphase von 1,7 Minuten, einer Rückverteilung von 13 Minuten und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 219 Minuten. Das Distributionsvolumen beträgt 4 l/kg. Fentanyl wird in Muskeln und Fettgewebe akkumuliert und dann langsam ins Blut abgegeben. Der freie Anteil von Fentanyl erhöht sich mit der Ionisierung des Produktes. Veränderungen des pH-Wertes können die Distribution von Fentanyl zwischen Plasma und ZNS beeinflussen. Die vaskuläre Absorption von Fentanyl ist nach epiduraler Verabreichung minimal. Jedoch erfolgt nach der lumbalen epiduralen Verabreichung eine rasche Penetration in die Dura mater. Die maximale lumbale Durchschnittskonzentration von Fentanyl beträgt 19,1 ng/ml ca. 22 Minuten nach der epiduralen Verabreichung von Fentanyl 1 µg/kg.
Metabolismus/Elimination
Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert; ca. 75 % der verabreichten i.v.-Dosis werden im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von inaktiven Metaboliten, mit weniger als 10 % in unveränderter Form. Ca. 9 % der Dosis werden in den Faeces ausgeschieden, hauptsächlich als Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit verminderter hepatischer Perfusion oder mit ausgeprägter Leberinsuffizienz kann die Fentanyl-Clearance vermindert und dadurch die Elimination verzögert sein.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind bisher keine Fälle mit verzögerter Elimination bekannt.
Erwachsene Patienten mit Verbrennungen
Durch einen Anstieg der Clearance um bis zu 44 % und ein erhöhtes Distributionsvolumen kommt es zu einer Verminderung der Plasmakonzentration von Fentanyl. Daher kann gegebenenfalls eine höhere Dosis von Fentanyl Sintetica erforderlich sein.
Übergewichtige Patienten
Bei Übergewicht steigt die Clearance von Fentanyl. Bei Patienten mit einem BMI > 30 erhöht sich die Clearance von Fentanyl um etwa 10 % je 10 kg fettfreie Körpermasse.

Präklinische Daten

Das toxische Potenzial der Kombination aus den Wirkstoffen Ropivacain und Fentanyl wurde nicht in präklinischen regulatorischen Studien untersucht. Es liegen jedoch Daten zu den beiden in Ropivacain - Fentanyl Sintetica enthaltenen Wirkstoffen vor.
Ropivacain
Sicherheitspharmakologie
In Studien zur Sicherheit in vitro und an Tieren wurden nach einmaliger und wiederholter Gabe bezüglich der Mutagenität und Reproduktion keinerlei Risiken für den Menschen festgestellt. Sicherheitspharmakologisch gesehen sind bei zu hohen Dosen ZNS-Symptonme (Konvulsionen vor kardiovaskulären Auswirkungen) und eine Kardiotoxität – etwas weniger stark ausgeprägt als bei Bupivicain - wahrscheinlich.
Die erwähnte Kardiotoxizität kann sich in Form einer verlangsamten Leitfähigkeit der Nerven, einer negativ inotropen Wirkung und dosisabhängiger Herzrhythmusstörungen und eines Herzstillstand mainfestieren. Die Wirkungen nach hohen intravenös verabreichten Dosen können durch die entsprechenden Notfallfassnahmen vermieden werden. Trächtige Schafe wiesen im Vergleich mit nicht trächtigen Tieren keine erhöhte Sensibilität für die toxische Wirkung von Ropivacain auf.
Fentanyl
Fentanyl zeichnet sich durch eine grosse therapeutische Breite aus. Bei Ratten beträgt der Quotient der letalen zur effektiven Dosis (LD50/ED50-Quotient) ca. 282, verglichen mit 69 bei Morphin und 5 bei Pethidin.
Mutagenität
In-vitro-Mutagenitätstests an Bakterien und In-vivo-Tests an Nagern haben keine Mutagenität von Fentanyl ergeben.
Karzinogenität
In einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie war Fentanyl nicht mit einer erhöhten Tumorinzidenz bei Ratten assoziiert. Im Rahmen dieser Studie erhielten männliche Ratten subkutane Dosen bis zu 33 µg/kg/Tag und weibliche Ratten bis zu 100 µg/kg/Tag, was den maximal tolerierten Dosen für männliche bzw. weibliche Tiere entsprach.
Reproduktionstoxizität
In Studien an weiblichen Ratten zeigte sich nicht nur eine embryonale Mortalität, sondern auch eine beeinträchtigte Fertilität. Diese Befunde waren auf die maternale Toxizität zurückzuführen und beruhten nicht auf einer direkten Wirkung des Arzneimittels auf die embryonale Entwicklung.
In Studien zur embryofetalen Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen induzierte die Kombination bei Anwendung während der Organogenese keine Missbildungen und keine Entwicklungsveränderungen. Fentanyl geht in die Muttermilch über.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.
Die Beutel für die epidurale Infusion sind für den Gebrauch innerhalb von maximal 24 Stunden bestimmt.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Nur klare Lösungen und intakte Packungen verwenden.
Der pH-Wert der Injektionslösung Ropivacain-Fentanyl Sintetica liegt zwischen 4,0 und 6,0. Die Löslichkeit von Ropivacain ist bei einem pH-Wert von über 6 limitiert. Dies muss bei Zugabe von alkalischen Lösungen (z. B. Carbonate) berücksichtigt werden, weil bei höheren pH-Werten Präzipitation auftreten kann.

Zulassungsnummer

67655 (Swissmedic)

Packungen

Ropivacain 1 mg/ml + Fentanyl 2 mcg/ml, Infusionsbeutel aus Polypropylen 10 x 100 ml [A]
Ropivacain 2 mg/ml + Fentanyl 2 mcg/ml, Infusionsbeutel aus Polypropylen 5 x 250 ml [A]

Zulassungsinhaberin

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Stand der Information

Mai 2024