Pharmakokinetik

Ropivacain
Ropivacain hat ein chirales Zentrum und ist ein reines S-(-)-Enantiomer.
Absorption
Die Plasmakonzentration von Ropivacain ist abhängig von der Dosierung, dem Anwendungsgebiet und vom Grad der Gewebedurchblutung am Injektionsort. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik und die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.
Ropivacain zeigt auch bei Kindern eine vollständige, biphasische Absorption vom Epiduralraum. Die Halbwertszeiten für die zwei Phasen sind in der Grössenordnung von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Eine Zunahme der Gesamtplasmakonzentration wurde während einer Epidural- und einer kontinuierlichen Interskalenusinfusion beobachtet. Diese steht im Zusammenhang mit der postoperativen Zunahme von alpha-1-saurem Glykoprotein.
Schwankungen waren für die gebundene, d. h. pharmakologisch aktivere Form, viel kleiner als für die Gesamtplasmakonzentration.
Distribution
Ropivacain hat einen pKa-Wert von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25°C n-Octanol/Phosphat-Pufferlösung pH 7,4).
Ropivacain hat ein Distributionsvolumen im Steady-State von 47 Litern (38–60) und eine Endhalbwertszeit von 1,8 Stunden nach i.v.-Verabreichung. Ropivacain hat einen hepatischen Extraktionskoeffizienten von ungefähr 0,4 (0,2–0,6). Es ist hauptsächlich an das alpha-1-saure Glykoprotein im Plasma gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6 % (zu 94 % an Plasmaprotein gebunden).
Ropivacain passiert die Plazentaschranke und das Gleichgewicht hinsichtlich der ungebundenen Konzentration wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung beim Fetus ist geringer als bei der Mutter (95 % [Neonatal = 30 % der Mutter]), was in einer geringeren Gesamtplasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.
Metabolismus
Ropivacain wird umfassend in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2; durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidid (PPX) mittels CYP3A4. Nach einmaliger i.v.-Verabreichung werden rund 37 % der Gesamtdosis im Urin ausgeschieden, sowohl als freies als auch als konjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain. Niedrige Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3 % von PPX und anderen Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, wenn auch viel schwächer als die von Ropivacain.
Während einer epiduralen Infusion erfolgt die Exkretion der beiden Hauptmetaboliten, Pipecoloxylidid (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain, über die Nieren.
Die PPX-Gesamtplasmakonzentration war ungefähr die Hälfte der verabreichten Ropivacain-Dosis. Nach einer kontinuierlichen epiduralen Infusion während 72 Stunden war die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7–9 Mal höher als die freie Ropivacain-Konzentration.
Bei Ratten war der Grenzwert für ZNS-toxische, freie PPX-Plasmakonzentrationen 12 Mal höher als der von freiem Ropivacain.
Es gibt keine Anhaltspunkte für eine In-vivo-Razemisierung von Ropivacain.
Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern über 1 Jahr gefunden.
Elimination
Die langsame Absorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs. 1,7 h).
Ropivacain hat eine mediane Gesamtplasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/min für das ungebundene Arzneimittel und eine renale Clearance von 1 ml/min.
Nach intravenöser Verabreichung werden 86 % der Dosis im Urin ausgeschieden, davon nur ungefähr 1 % in unveränderter Form.
Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37 % vorwiegend konjugiert im Urin ausgeschieden wird. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, N-desalkyliert und 4hydroxydesalkyliert, beträgt 1–3 %. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain liegen nur im Plasma in nachweisbarer Konzentration vor.
Schwangerschaft
Ropivacain passiert die Plazentaschranke; ein relatives Gleichgewicht der freien, ungebundenen Fraktion stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird beim Fetus eine niedrigere Gesamtplasmakonzentration erreicht als bei der Mutter.
Fentanyl
Absorption/Distribution
Die Pharmakokinetik von Fentanyl kann mit einem Drei-Phasen-Modell beschrieben werden, mit einer Distributionsphase von 1,7 Minuten, einer Rückverteilung von 13 Minuten und einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 219 Minuten. Das Distributionsvolumen beträgt 4 l/kg. Fentanyl wird in Muskeln und Fettgewebe akkumuliert und dann langsam ins Blut abgegeben. Der freie Anteil von Fentanyl erhöht sich mit der Ionisierung des Produktes. Veränderungen des pH-Wertes können die Distribution von Fentanyl zwischen Plasma und ZNS beeinflussen. Die vaskuläre Absorption von Fentanyl ist nach epiduraler Verabreichung minimal. Jedoch erfolgt nach der lumbalen epiduralen Verabreichung eine rasche Penetration in die Dura mater. Die maximale lumbale Durchschnittskonzentration von Fentanyl beträgt 19,1 ng/ml ca. 22 Minuten nach der epiduralen Verabreichung von Fentanyl 1 µg/kg.
Metabolismus/Elimination
Fentanyl wird hauptsächlich in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert; ca. 75 % der verabreichten i.v.-Dosis werden im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von inaktiven Metaboliten, mit weniger als 10 % in unveränderter Form. Ca. 9 % der Dosis werden in den Faeces ausgeschieden, hauptsächlich als Metaboliten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit verminderter hepatischer Perfusion oder mit ausgeprägter Leberinsuffizienz kann die Fentanyl-Clearance vermindert und dadurch die Elimination verzögert sein.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind bisher keine Fälle mit verzögerter Elimination bekannt.
Erwachsene Patienten mit Verbrennungen
Durch einen Anstieg der Clearance um bis zu 44 % und ein erhöhtes Distributionsvolumen kommt es zu einer Verminderung der Plasmakonzentration von Fentanyl. Daher kann gegebenenfalls eine höhere Dosis von Fentanyl Sintetica erforderlich sein.
Übergewichtige Patienten
Bei Übergewicht steigt die Clearance von Fentanyl. Bei Patienten mit einem BMI > 30 erhöht sich die Clearance von Fentanyl um etwa 10 % je 10 kg fettfreie Körpermasse.