Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EN01
Wirkungsmechanismus
Erdafitinib ist ein hochselektiver und potenter oraler pan-FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor mit hoher Affinität und inhibitorischer Aktivität bei niedrigen nanomolaren Konzentrationen für alle Mitglieder der FGFR-Familie, FGFR 1, 2, 3 und 4. Bei Krebszelllinien, die den FGFR-Signalweg aktivieren, liegt die für eine 50 %ige Hemmung des Tumorwachstums erforderliche Konzentration (IC50) im niedrigen nanomolaren Bereich von 0,1 bis 129,2 nM.
Erdafitinib zeigte Antitumor-Aktivität in FGFR-gesteuerten Zelllinien und Xenograft-Modellen, die von verschiedenen Tumorarten, einschliesslich Blasenkrebs, stammen.
Pharmakodynamik
Elektrophysiologie des Herzens
Basierend auf der Auswertung des QTc-Intervalls in einer offenen Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie bei 187 Krebspatienten hatte Erdafitinib keine grossen Auswirkungen (d. h. > 20 ms) auf das QTc-Intervall.
Phosphat im Serum
Erdafitinib erhöhte die Phosphatkonzentration im Serum, einen pharmakodynamischen Biomarker für die Hemmung des FGFR. Das Erreichen von Serumphosphatkonzentrationen ≥5,5 mg/dl in frühen Zyklen bei kontinuierlicher täglicher Einnahme ist mit einem verbesserten klinischen Ansprechen verbunden (siehe Dosierung/Anwendung).
Klinische Wirksamkeit
Urothelkarzinom-Tumore mit ausgewählten FGFR-Alterationen
Die Wirksamkeit von BALVERSA wurde in Studie BLC3001(THOR) untersucht, einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung des Gesamtüberlebens (OS) von Erdafitinib im Vergleich zu einer Chemotherapie (Docetaxel oder Vinflunin) oder Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom mit ausgewählten FGFR-Alterationen, die nach ein oder zwei vorangangenen Therapien, von denen mindestens eine einen PD-1- oder PD-L1-Inhibitor (Anti-PD-(L)-1) enthält (Kohorte 1), oder nach einer vorangangenen Therapie, die keinen AntiPD-(L)-1-Wirkstoff enthält (Kohorte 2), eine Progression aufweisen. Patienten, die eine neoadjuvante oder adjuvante Chemo- oder Immuntherapie erhielten und bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis ein Fortschreiten der Krankheit festgestellt wurde, galten als Patienten, die eine systemische Therapie im metastasierten Stadium erhalten hatten.
Studie BLC3001 (THOR) – Kohorte 1
Insgesamt wurden 266 Patienten, die zuvor mit einem Anti-PD-(L)1-Wirkstoff behandelt worden waren, randomisiert und erhielten Erdafitinib (8 mg mit individueller Auftitrierung auf 9 mg) im Vergleich zu einer Chemotherapie (Docetaxel 75 mg/m2 einmal alle drei Wochen oder Vinflunin 320 mg/m2 einmal alle drei Wochen). Von 136 Patienten, die in den Erdafitinib-Behandlungsarm randomisiert wurden, erhielten 135 die vorgesehene Behandlung, und von 130 Patienten, die in den Chemotherapie-Behandlungsarm randomisiert wurden, erhielten 112 die vorgesehene Behandlung.
Die Tumore mussten mindestens eine der folgenden FGFR-Fusionen aufweisen: FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7, FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1; oder eine der folgenden FGFR3-Genmutationen: R248C, S249C, G370C, Y373C. In Kohorte 1 wurde die molekulare Eignung anhand der zentralen (74,6 %) oder lokalen (25,4 %) FGFR-Ergebnisse bestimmt. Die Tumorproben wurden in einem Zentrallabor mittels der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf genetische FGFR-Alterationen getestet. Lokale historische Tests an Tumor- oder Blutproben basierten auf lokalen NGS-Tests (Next Generation Sequencing).
In Kohorte 1 wiesen 99,2 % der Patienten genetische FGFR-Alterationen auf (2 Patienten hatten keine FGFR-Alterationen: 80,8 % der Patienten hatten FGFR3-Mutationen, 16,5 % der Patienten hatten FGFR3-Fusionen, und 1,9 % der Patienten hatten sowohl FGFR3-Mutationen als auch -Fusionen). Keiner der Patienten hatte FGFR2-Alterationen. Alle Patienten in Kohorte 1 mit FGFR-Alterationen hatten mindestens eine FGFR3-Alteration. FGFR3-S249C war die häufigste Alteration (46,6 %), gefolgt von FGFR3-Y373C-Alteration (16,9 %) und FGFR3-TACC3-Fusion (9,8 %).
Die demografischen Charakteristika in Kohorte 1 waren zwischen den Therapiegruppen mit Erdafitinib und Chemotherapie ausgewogen. Das mittlere Alter bei der Voruntersuchung (Screening) betrug 67 Jahre (Spanne: 32 bis 86 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war 65 Jahre oder älter: 19,9 % 65 bis 69 Jahre; 19,9 % 70 bis 74 Jahre; 21,1 % 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten war männlich (71,4 %) und weiss (54,1 %). In Kohorte 1 stammten 60,9 % der Patienten aus Europa, 4,9 % aus Nordamerika und 34,2 % aus dem Rest der Welt. Nur ein Patient war schwarzer Hautfarbe/afroamerikanischer Herkunft. Obwohl die ethnische Zugehörigkeit bei 18,8 % der Patienten nicht angegeben wurde, waren nur 2,3 % der Patienten lateinamerikanischer Herkunft.
Alle Patienten hatten ein Transitionalzellkarzinom, während ein kleiner Prozentsatz (5,3 %) der Patienten geringfügige Komponenten (< 50 % insgesamt) einer anderen Histologie aufwies. Der Primärtumor befand sich bei 66,5 % der Patienten im unteren Trakt und bei 33,5 % im oberen Trakt. Patienten hatten zu Beginn der Therapie einen ECOG-Score von 0 (42,9 %), 1 (47,7 %), oder 2 (9,4 %).
Patienten mit symptomatischen Metastasen des zentralen Nervensystems wurden von der Studie ausgeschlossen.
Alle Patienten erhielten mindestens eine vorherige Krebstherapie und müssen eine Anti-PD-(L)-1-Therapie erhalten haben. Zu den am häufigsten eingesetzten Anti-PD-(L)-1-Therapien gehörten Pembrolizumab (35,3 %), Avelumab (22,2 %) und Atezolizumab (19,5 %). Eine vorherige Chemotherapie war nicht erforderlich, jedoch erhielt die Mehrheit der Patienten (89,1 %) mindestens eine vorherige Chemotherapie. Fast alle Patienten erhielten eine platinbasierte Chemotherapie (89,7 % Erdafitinib, 85,4 % Chemotherapie): am häufigsten Cisplatin (55,9 % Erdafitinib, 45,4 % Chemotherapie), gefolgt von Carboplatin (27,2 % Erdafitinib, 31,5 % Chemotherapie).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Bewertung des radiologischen Ansprechens erfolgte durch die Prüfärzte gemäss RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours Version 1.1) bis zur Progression der Erkrankung, unverträglicher Toxizität, Rücknahme der Einwilligung oder Entscheidung des Prüfarztes, die Therapie abzubrechen, oder bis zum Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintrat. Das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR) und die Dauer des Ansprechens waren sekundäre Wirksamkeitsendpunkte.
Die zentrale Wirksamkeitsangabe basiert auf den Daten von 136 Patienten, die in der Studie BLC3001 mit dem 8 mg bzw. 9-mg-Tagesschema von Erdafitinib behandelt wurden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die mit Erdafitinib im Vergleich zur Chemotherapie behandelt wurden, wobei Erdafitinib das OS im Vergleich zur Chemotherapie signifikant verlängerte (medianes OS von 12,1 vs. 7,8 Monaten (HR = 0,64; 95 % KI: 0,47, 0,88; p = 0,0050). Dies entspricht einer Reduktion des Sterberisikos um 36,0 % für Patienten in der Erdafitinib-Gruppe gegenüber der Chemotherapie-Gruppe. Die geschätzte 6-Monats-Überlebensrate betrug 0,85 (95 % KI: 0,77, 0,90) und die 12-Monats-Überlebensrate betrug 0,51 (95 % KI: 0,41, 0,60). In der Chemotherapie-Gruppe betrug das mediane OS 7,8 (95 % KI: 6,5, 11,1) Monate; die geschätzte 6-Monats-Überlebensrate betrug 0,66 (95 % KI: 0,56, 0,74) und die 12-Monats-Überlebensrate betrug 0,38 (95 % KI: 0,28, 0,47). Das mediane PFS betrug 5,55 Monate in der Erdafitinib-Gruppe und 2,73 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Die Therapie mit Erdafitinib führte zu einem verbesserten Ansprechen mit einer ORR (CR+PR) von 35,3 % in der Erdafitinib-Gruppe im Vergleich zu 8,5 % in der Chemotherapie-Gruppe.
Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 6: Überblick über die Ergebnisse der Wirksamkeit in Studie BLC3001, Kohorte 1