Pharmakokinetik

Nach einmaliger und wiederholter täglicher Gabe stieg die Erdafitinib-Exposition (maximal beobachtete Plasmakonzentration [Cmax] und Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve [AUC]) dosisproportional über den Dosierungsbereich von 0,5 bis 12 mg an. Der Steady-State wurde bei einmal täglicher Gabe nach 2 Wochen erreicht, und das mittlere Akkumulationsverhältnis betrug das Vierfache. Nach Verabreichung von 8 mg einmal täglich, der empfohlenen Anfangsdosis, betrug die mittlere (Variationskoeffizient [CV%]) Erdafitinib-Steady-State-Cmax, die AUCτ und die minimale beobachtete Plasmakonzentration (Cmin) 1399 ng/ml (50,8 %), 29268 ng.h/ml (59,9 %) bzw. 936 ng/ml (64,9 %). Die täglichen Schwankungen der Erdafitinib-Plasmakonzentrationen waren gering, mit einem mittleren (CV%) Spitzen- zu Minimalkonzentration-Verhältnis von 1,47 (23 %) im Steady-State bei täglicher Einnahme.
Absorption
Nach oraler Gabe einer Einzelosis betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax) 2,5 Stunden (Bereich: 2 bis 6 Stunden), und die orale Absorption ist nahezu vollständig.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Die Gabe von Erdafitinib an gesunde Probanden unter Nüchternbedingungen und mit einer fettreichen Mahlzeit führte zu keiner klinisch relevanten Veränderung von Cmax und AUC. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von tmax war mit einer Mahlzeit um etwa 1,5 Stunden verzögert (siehe Dosierung/Anwendung).
Distribution
Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Erdafitinib bei Krebspatienten betrug 28,8 L.
Bei Krebspatienten war Erdafitinib zu 99,7 % an menschliche Plasmaproteine gebunden, vorzugsweise an das α1-saure Glykoprotein AGP.
Metabolismus
Der Metabolismus ist der primäre Eliminiationsweg von Erdafitinib. Erdafitinib wird beim Menschen hauptsächlich durch CYP2C9 und CYP3A4 zum O-demethylierten Hauptmetaboliten metabolisiert. Der Anteil von CYP2C9 und CYP3A4 an der Gesamtclearance von Erdafitinib wird auf 39 % bzw. 20 % geschätzt. Unverändertes Erdafitinib war der grösste Arzneimittelanteil im Plasma, und es gab keine zirkulierenden Metaboliten.
Elimination
Die mittlere scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Erdafitinib betrug bei den Patienten 0,362 l/h.
Die mittlere effektive Halbwertszeit von Erdafitinib bei Patienten betrug 58,9 Stunden.
Ausscheidung
Nach einmaliger oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem [14C]-Erdafitinib wurden bis zu 16 Tage später 69 % der Dosis in den Fäzes (14–21 % als unverändertes Erdafitinib) und 19 % im Urin (13 % als unverändertes Erdafitinib) wiedergefunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib in Bezug auf Alter (21–92 Jahre), Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit (weiss, lateinamerikanisch oder asiatisch) oder Körpergewicht (36–166 kg) beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib bei leichter (Child-Pugh A) oder mässiger (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung und bei normaler Leberfunktion beobachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Erdafitinib zwischen normaler Nierenfunktion (eGFR-MDRD [geschätzte glomeruläre Filtrationsratenmodifikation der Ernährung bei Nierenerkrankungen] ≥90 ml/min/1,73 m2) und leichter (eGFR-MDRD 60 bis 89 ml/min/1,73 m2) und mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m2) beobachtet.
Pädiatrische Population
Die Pharmakokinetik von Erdafitinib wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.
Langsame CYP2C9-Metabolisierer
Die Erdafitinib-Exposition war bei CYP2C9-Genotypen *1/*2 und *1/*3 vergleichbar mit derjenigen des Wildtyps, und ähnliche Ergebnisse wurden in Simulationen erzielt. Für andere Genotypen (z.B. *2/*2, *2/*3 und *3/*3) liegen keine Daten vor. Simulationen ergaben keine klinisch relevanten Veränderungen der Erdafitinib-Exposition bei CYP2C9 *2/*2 und *2/*3. Die Exposition von Erdafitinib wird beim Genotyp CYP2C9 *3/*3 voraussichtlich um 50 % erhöht, die in verschiedenen ethnischen Gruppen schätzungsweise 0,4 % bis 3 % der Population ausmachen und das ungünstigste Szenario innerhalb der verschiedenen heterogenen langsamen CYP2C9-Metabolisierer-Populationen darstellen.