Pharmakokinetik

Hinsichtlich der Daratumumab-Exposition wurde in einer Monotherapie-Studie (MMY3012) bei Patienten mit multiplem Myelom nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) im Vergleich zur Gabe von 16 mg/kg Daratumumab i. v. bei gleichem Dosierungsschema Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf den co-primären Endpunkt der maximalen Talkonzentration CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor Dosisgabe) festgestellt (Mittelwert ± Std.-Abw. von 593 ± 306 µg/ml gegenüber 522 ± 226 µg/ml für i. v. Daratumumab mit einem Verhältnis der geometrischen Mittelwerte von 107,93% (90%-KI: 95,74 - 121,67)).
Bei Patienten mit multiplem Myelom war die Daratumumab-Exposition in einer Kombinationstherapie-Studie mit Pomalidomid und Dexamethason (MMY3013) ähnlich wie bei der Monotherapie, wobei nach Gabe der empfohlenen Dosis von 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (wöchentlich über 8 Wochen, alle zwei Wochen über 16 Wochen, danach monatlich) die maximale Ctal (Zyklus 3, Tag 1 vor der Verabreichung – Mittelwert ± Std.-Abw.) 537 ± 277 µg/ml betrug.
In einer Studie (AMY3001) zur Untersuchung der Kombinationstherapie bei Patienten mit AL-Amyloidose war die maximale CTal (Zyklus 3, Tag 1, vor der Verabreichung) ähnlich wie bei Patienten mit multiplem Myelom mit einer mittleren ± Std.-Abw. von 597 ± 232 µg/ml (nach der Verabreichung der empfohlenen 1800 mg der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX [wöchentlich über 8 Wochen, dann alle 2 Wochen über 16 Wochen, dann monatlich]).
Die höchsten Talspiegel für DARZALEX SC werden sowohl bei Anwendung als Monotherapie als auch bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie typischerweise am Ende des wöchentlichen Dosierungsschemas gemessen.
Die simulierten Talspiegel nach 6 wöchentlichen Dosen von 1800 mg DARZALEX SC im Rahmen einer Kombinationstherapie bei Patienten mit multiplem Myelom waren vergleichbar mit denen bei Anwendung einer Monotherapie mit 1800 mg DARZALEX SC.
Eine Analyse der Populationspharmakokinetik (Populations-PK) im Zusammenhang mit der Anwendung von DARZALEX SC als Monotherapie und als Kombinationstherapien bei Patienten mit multiplem Myelom wurde durchgeführt mit Daten von 487 Patienten, die DARZALEX SC, und von 255 Patienten, die Daratumumab i. v. erhielten. Die vorhergesagten PK-Expositionen sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
Tabelle 5: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit multiplem Myelom nach einer Monotherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX (1800 mg) oder Daratumumab i. v. (16 mg/kg)

Eine Analyse der Populationspharmakokinetik mit Daten, die sich auf eine Kombinationstherapie mit der subkutanen Darreichungsform von DARZALEX bei AL-Amyloidose-Patienten bezogen, umfasste die Daten von 211 Patienten. Bei der empfohlenen Dosis von 1800 mg lagen die vorhergesagten Daratumumab-Konzentrationen im Vergleich zu Patienten mit multiplem Myelom leicht höher, aber im Allgemeinen im gleichen Bereich.
Tabelle 6: Daratumumab-Exposition bei Patienten mit AL-Amyloidose nach der Verabreichung von DARZALEX SC

Absorption
In der empfohlenen Dosis von 1800 mg beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von DARZALEX SC bei Patienten mit multiplem Myelom 69% bei einer Absorptionsrate von 0,012 h-1, wobei Spitzenkonzentrationen nach 120 h auftreten (Tmax). In der empfohlenen Dosis von 1800 mg wurde die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten mit AL-Amyloidose nicht geschätzt, die Absorptionsratenkonstante betrug 0,77 Tag-1 (VK 8,31%) und die Maximalkonzentrationen traten bei Patienten mit AL-Amyloidose nach ca. 4 Tagen auf.
Distribution
Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im zentralen Kompartiment (V1) 5,25 l (VK 36,9%) und im peripheren Kompartiment (V2) 3,78 l. Wurde Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht, betrug der im Modell ermittelte mittlere Schätzwert des Distributionsvolumens im V1 4,36 l (VK 28,0%) und im V2 2,80 l.
Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der im Modell ermittelte Schätzwert des Distributionsvolumens nach subkutaner Verabreichung 10,8 l (VK 3,1%).
Dies deutet darauf hin, dass Daratumumab hauptsächlich im Gefässsystem lokalisiert und die Distribution im extravaskulären Gewebe begrenzt ist.
Metabolismus
Da Daratumumab ein mAk ist, sind die üblichen In-vitro- oder Ex-vivo-Tests zur Beurteilung des Metabolismus oder der PK-Eigenschaften von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht nicht anwendbar.
Elimination
Daratumumab wird parallel durch lineare und nichtlineare sättigbare zielvermittelte Clearance eliminiert. Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der anhand eines populationspharmakokinetischen Modells geschätzte mittlere Clearance-Wert von Daratumumab 119 ml/Tag (VK 58,7%) und 104 ml/Tag (VK 43,5%), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht wurde. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt die Clearance nach subkutaner Verabreichung 210 ml/Tag (VK 4,1%).
Bei Patienten mit multiplem Myelom unter Daratumumab-Monotherapie beträgt der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit 20,4 Tage (VK 22,4%) und 19,7 Tage (CK 15,3%), wenn Daratumumab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason verabreicht wurde. Bei Patienten mit AL-Amyloidose beträgt der geometrische Mittelwert des modellbasierten Post-hoc-Schätzwerts für die mit einer linearen Elimination verbundene Halbwertszeit 27,5 Tage (VK 74,0%). Bei Monotherapie und Kombinationsbehandlungen wird der Steady-State nach ungefähr 5 Monaten unter Dosierung alle 4 Wochen in der empfohlenen Dosis und nach dem empfohlenen Zeitplan (1800 mg einmal wöchentlich für 8 Wochen, dann alle 2 Wochen für 16 Wochen und danach alle 4 Wochen) erreicht.
Linearität/Nicht Linearität
Daratumumab weist sowohl eine konzentrations- als auch eine zeitabhängige Pharmakokinetik mit paralleler linearer und nichtlinearer, sättigbarer zielvermittelter Elimination auf.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt.
Populations-PK-Analysen wurden durchgeführt bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Monotherapie mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX erhielten oder bei Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten. Es wurden dabei keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit leicht eingeschränkter Leberfunktion beobachtet. Die Anzahl der Patienten mit mittelgradig und stark eingeschränkter Leberfunktion war zu gering, um aussagekräftige Schlussfolgerungen für diese Personengruppen treffen zu können.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden keine formalen Studien mit subkutaner Darreichungsform von DARZALEX durchgeführt. Ausgehend von vorbestehenden Daten über die Nierenfunktion der Patienten mit multiplem Myelom, die DARZALEX subkutane Darreichungsform für Monotherapie erhielten, oder der Patienten mit multiplem Myelom oder AL-Amyloidose, die verschiedene Kombinationstherapien erhielten, wurden Populations-PK-Analysen durchgeführt, und es wurden dabei keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition gegenüber Daratumumab zwischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und solchen mit normaler Nierenfunktion beobachtet.
Ältere Patienten und Geschlecht
Basierend auf Populations-PK-Analysen bei Patienten (33 - 92 Jahre), die eine Monotherapie oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, hatte das Alter keinen klinisch relevanten Einfluss auf die PK von Daratumumab. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Alters bei den Patienten erforderlich.
Das Geschlecht hatte einen statisch signifikanten Einfluss auf die PK-Parameter von Patienten mit multiplem Myelom, aber nicht von Patienten mit AL-Amyloidose. Bei Frauen wurde eine leicht höhere Exposition als bei Männern beobachtet, der Unterschied der Exposition wird allerdings nicht als klinisch relevant angesehen. Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts bei den Patienten erforderlich.
Ethnische Zugehörigkeit
In die Populations-PK-Analysen der Patienten mit multiplem Myelom wurden 526 Weisse, 24 Schwarze, 27 Weisse hispanischer Abstammung oder Latinos, 79 Asiaten, 1 Hawaiianer oder Inselbewohner aus dem Pazifik und 85 andere Ethnien und in denen der Patienten mit AL-Amyloidose wurden 163 Weisse, 8 Schwarze, 7 Weisse hispanischer Abstammung, Latinos oder unbekannte ethnische Zugehörigkeit, 24 Asiaten und 1 Indianer oder Eingeborener aus Alaska eingeschlossen. Basierend auf den Populations-PK-Analysen bei Patienten, die entweder eine Monotherapie DARZALEX SC oder verschiedene Kombinationstherapien erhielten, war die Daratumumab-Exposition bei den untersuchten Ethnien ähnlich.
Körpergewicht
Die Gabe einer Fixdosis von 1800 mg DARZALEX SC als Monotherapie führte in allen Körpergewichtsteilgruppen zu einer ausreichenden Exposition.
Bei Patienten mit multiplem Myelom war die mittlere Talkonzentration (CTal) an Tag 1 Zyklus 3 in der Teilgruppe mit niedrigerem Körpergewicht (≤65 kg) 60% höher und in der Teilgruppe mit höherem Körpergewicht (> 85 kg) 12% niedriger als in der Teilgruppe, die mit i. v. Daratumumab behandelt wurde. Es sind jedoch keine Dosisanpassungen aufgrund des Körpergewichts erforderlich, da die Veränderungen der Exposition nicht als klinisch relevant betrachtet werden.
Bei Patienten mit AL-Amyloidose, die DARZALEX SC 1800 mg/15 ml als Teil einer Kombinationsbehandlung erhielten, und die eine maximale Talkonzentration nach der achten Dosis hatten, war die mittlere maximale Talkonzentration nach der achten Dosis in der Gruppe mit dem höheren Körpergewicht (> 85 kg) um 22% niedriger, während sie in der Gruppe mit dem geringeren Körpergewicht (≤50 kg) um 37% höher war, jeweils im Vergleich zu der Patientengruppe mit einem Körpergewicht zwischen 51 und 85 kg.