Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX73
Wirkungsmechanismus
Sotorasib ist ein potenter und hochselektiver KRASG12C-Inhibitor (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), der kovalent und irreversibel an das einzige Cystein von KRASG12C bindet. Die Inaktivierung von KRASG12C durch Sotorasib blockiert die Signalübertragung und das Überleben der Tumorzellen, hemmt das Zellwachstum und fördert selektiv die Apoptose in Tumoren, die KRASG12C, einen onkogenen Treiber der Tumorgenese bei verschiedenen Krebsarten, aufweisen. Die Potenz und Selektivität von Sotorasib wird durch die einzigartige Bindung sowohl an die P2-Tasche als auch an die His95-Oberflächenfurche verstärkt, wodurch das Protein in einem inaktiven Zustand gehalten wird, der die Downstream-Signalübertragung verhindert, ohne eine Wirkung auf KRAS-Wildtypen auszuüben.
Pharmakodynamik
Für Sotorasib wurde eine Invitro- und Invivo-Hemmung von KRASG12C mit minimaler nachweisbarer Off-Target-Aktivität gegen andere zelluläre Proteine und Prozesse nachgewiesen. Bei klinisch relevanten Expositionen in zahlreichen präklinischen KRASG12Cexprimierenden Modellen ergab sich unter Sotorasib eine Beeinträchtigung der onkogenen Signalübertragung und des Überlebens von Tumorzellen. Darüber hinaus erhöhte Sotorasib ausschliesslich in Tumorzellen mit KRASG12C die Antigenpräsentation sowie die Produktion inflammatorischer Zytokine. Sotorasib induzierte antitumorale Entzündungsreaktionen und eine Immunität, die bei immunkompetenten Mäusen, denen KRASG12Cexprimierende Tumore implantiert worden waren, zu dauerhaften und vollständigen Tumorrückbildungen führten.
Klinische Wirksamkeit
LUMYKRAS zur Behandlung des vorbehandelten KRAS G12Cmutierten NSCLC (CodeBreaK 100)
Die Wirksamkeit von LUMYKRAS wurde in einer einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (CodeBreaK 100) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem KRAS G12Cmutiertem NSCLC und anderen soliden Tumoren untersucht, bei denen es nach vorheriger Therapie zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Für Patienten mit NSCLC umfassten die Haupteinschlusskriterien die Progression unter einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und/oder einer platinbasierten Chemotherapie, einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Eastern Cooperative Oncology Group Performance Scale (ECOG PS), nicht mehr als 3 vorangegangene Therapielinien, sowie mindestens eine messbare Läsion gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v1.1). Bei allen Patienten musste in einem Zentrallabor prospektiv ein KRAS G12Cmutiertes NSCLC mittels eines validierten Tests (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) der Tumorproben identifiziert worden sein. Patienten mit Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und aktiven Hirnmetastasen waren ausgeschlossen.
Insgesamt 126 Patienten mit NSCLC wurden eingeschlossen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität einmal täglich mit LUMYKRAS 960 mg als Monotherapie behandelt. 124 Patienten hatten zu Beginn der Studie mindestens eine messbare Läsion (bewertet im Rahmen einer verblindeten, unabhängigen, zentralen Prüfung (Blinded Independent Central Review, BICR) gemäss RECIST v1.1) und wurden in die Analyse der auf das Ansprechen bezogenen Wirksamkeitsendpunkte eingeschlossen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5.5 Monate (Bereich: 0 bis 15), wobei 48% der Patienten über einen Zeitraum von ≥6 Monaten und 33% der Patienten über einen Zeitraum von ≥9 Monaten behandelt wurden.
Die wichtigsten Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), definiert als der Anteil der Patienten, die ein komplettes Ansprechen (Complete Response, CR) oder ein partielles Ansprechen (Partial Response, PR) erreichten, bewertet durch ein BICR gemäss RECIST v1.1. Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten die Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), das progressionsfreie Überleben (Progressionfree Survival, PFS) und das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).
Die demografischen Daten und Krankheitsmerkmale der Studienpopulation zu Studienbeginn waren: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 37 bis 80); 50% weiblich; 82% weiss, 15% asiatisch, 2% schwarz; 70% ECOG PS 1; 96% mit Krankheitsstadium IV; 99% mit nicht-squamöser Histologie; 81% ehemalige Raucher, 12% aktuelle Raucher, 5% Nie-Raucher.
Alle Patienten hatten mindestens eine vorherige systemische Therapielinie aufgrund des metastasierenden NSCLC erhalten. 43% hatten nur eine vorherige Therapielinie, 35% hatten zwei vorherige Therapielinien und 22% hatten drei vorherige Therapielinien erhalten. 91% hatten eine vorherige Anti-PD-1/PD-L1-Immuntherapie erhalten, 90% hatten eine vorherige platinbasierte Chemotherapie erhalten, 81% hatten sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie erhalten. Die Regionen mit bekannten extrathorakalen Metastasen waren Knochen mit 48%, Gehirn mit 21% und Leber mit 21%.
Die ORR betrug 37.1% (95% KI: 28.6, 46.2), wobei 2.4% der Patienten eine CR und 34.7% der Patienten eine PR erreichten. Die Patienten mit objektivem Ansprechen hatten eine mediane DOR von 10.0 Monaten (Bereich: 1.2 bis 11.1 Monate). Bei Patienten mit Hirnmetastasen betrug die ORR 15.4% (95% KI: 4.4, 34.9).
Das mediane PFS betrug 6.8 Monate (95% KI: 5.1, 8.2). Bei 56.5% bzw. 10.5% der Patienten kam es zu einer Krankheitsprogression bzw. zum Tod. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das PFS betrug 11.0 Monate.
Das mediane OS betrug 12.5 Monate (95% KI: 10, nicht bewertbar). 46.8% der Patienten waren verstorben. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das OS betrug 12.2 Monate.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Wirkung von Sotorasib auf das QT-Intervall wurde an 156 Patienten untersucht, denen in klinischen Studien 960 mg Sotorasib einmal täglich verabreicht wurde. Sotorasib führt zu keiner grossen mittleren Verlängerung des QTc-Intervalls (> 20 ms). Mögliche Effekte bei supratherapeutischer Exposition wurden nicht untersucht.
Befristete Zulassung
Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Zulassungsgesuches unvollständigen klinischen Datenlage wird das Arzneimittel LUMYKRAS befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.