Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis Sotorasib betrug die mittlere Zeit bis zum Erzielen der Spitzenkonzentration 1 Stunde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Sotorasib wurde nicht bestimmt. Die systemische Exposition gegenüber Sotorasib war zwischen Filmtabletten und in vorab in Wasser dispergierten Filmtabletten, die im Nüchternzustand verabreicht wurden, vergleichbar.
Wirkung von Nahrungsmitteln
Nach Verabreichung von Sotorasib mit einer fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit ergab sich keine Wirkung auf den Cmax, und die AUC stieg um 38% im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady-State von Sotorasib betrug 211 l. In vitro betrug die Plasmaproteinbindung von Sotorasib 89%.
Metabolismus
Die wichtigsten Stoffwechselwege von Sotorasib waren nicht-enzymatische Konjugation und oxidativer Metabolismus.
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Sotorasib durch CYP2C8, CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird und ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Nach einmaliger oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Sotorasib-Dosis von 720 mg waren die hauptsächlich zirkulierenden Metaboliten ein Cysteinaddukt (gebildet durch die Hydrolyse eines Glutathionaddukts) und ein oxidativer Metabolit, der aus der durch CYP3A vermittelten Spaltung des Piperazin-Acrylamid-Anteils entsteht.
Elimination
Bei einer Dosis von 960 mg einmal täglich beträgt die scheinbare Clearance im Steady-State 26.2 l/h. Die mittlere Halbwertszeit beträgt 5 Stunden. Sotorasib wird in erster Linie über den Stuhl ausgeschieden, wobei sich etwa 74% der Dosis im Stuhl (53% unverändert) und 6% (1% unverändert) im Urin wiederfinden.
Linearität/Nicht-Linearität
Sotorasib wies im Dosisbereich von 180 mg bis 960 mg einmal täglich eine nicht lineare, zeitabhängige Pharmakokinetik auf, wobei die systemische Exposition (d.h. AUC0-24h und Cmax) über die Dosierungen hinweg im Steady-State, wahrscheinlich aufgrund der geringen Löslichkeit, vergleichbar war. Der Steady-State wurde innerhalb von 22 Tagen erreicht. Nach wiederholten Sotorasib-Dosen wurde keine Akkumulation beobachtet mit einem mittleren Akkumulationsverhältnis von 0.56 (Variationskoeffizient [VK]: 59%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib bezogen auf Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körpergewicht, Therapielinie oder ECOG PS beobachtet.
Leberfunktionsstörung
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (n = 413 mit normaler Leberfunktion; n = 83 mit leichter Leberfunktionsstörung) wurden bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (AST oder ALT < 2.5 × ULN oder Gesamtbilirubin < 1.5 × ULN) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib beobachtet. Die Auswirkungen einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sotorasib wurden nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörung
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse (n = 199 mit normaler Nierenfunktion; n = 255 mit leichter Nierenfunktionsstörung; n = 37 mit mässiger Nierenfunktionsstörung) wurden bei Patienten mit leichter und mässiger Nierenfunktionsstörung (CrCL ≥30 ml/min) keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sotorasib beobachtet. Die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Sotorasib wurden nicht untersucht.