Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe
Bei Ratten wurden bei Dosen, die zu Expositionen von ca. dem ≥0.5-Fachen der humanen AUC bei der klinischen Dosis von 960 mg führten, eine renale Toxizität einschliesslich minimaler bis erheblicher histologischer Degeneration/Nekrose der Tubuli sowie erhöhtes Nierengewicht, erhöhter Harnstoff-Stickstoff, erhöhtes Kreatinin und erhöhte Harn-Biomarker für eine Schädigung der Nierentubuli festgestellt. Ein stärkerer Metabolismus über den Stoffwechselweg der Cystein-Skonjugierten Beta-Lyase in Nieren von Ratten im Vergleich zu denen von Menschen macht Ratten möglicherweise anfälliger als Menschen für eine renale Toxizität aufgrund der lokalen Bildung eines möglicherweise schwefelhaltigen Metaboliten.
In der 3-monatigen toxikologischen Studie an Hunden induzierte Sotorasib bei Expositionen, die etwa dem 0.4-Fachen der humanen Exposition basierend auf der AUC bei der klinischen Dosis von 960 mg entsprachen, Befunde in der Leber (zentrilobuläre hepatozelluläre Hypertrophie), der Hypophyse (Hypertrophie von Basophilen) und der Schilddrüse (erhebliche Atrophie von Follikelzellen, mässiger bis starker Kolloidschwund und Hypertrophie von Follikelzellen). Diese Befunde können auf eine adaptive Reaktion auf die Induktion hepatozellulärer Enzyme und die somit reduzierten Konzentrationen von Schilddrüsenhormonen (d.h. sekundäre Hypothyreose) zurückzuführen sein. Obwohl die Konzentrationen der Schilddrüsenhormone bei Hunden nicht gemessen wurden, wurde eine Induktion von Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase, die bekanntermassen am Metabolismus von Schilddrüsenhormonen beteiligt ist, im In-vitro-Test an Leberzellen von Hunden bestätigt.
Mutagenität
Für Sotorasib wurde in einem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) keine Mutagenität nachgewiesen. Für Sotorasib wurde in dem Invivo-Mikrokern- und dem Invivo-Comet-Test an Ratten keine Genotoxizität nachgewiesen.
Karzinogenität
Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Sotorasib durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine Studien zur Fertilität/frühen Embryonalentwicklung mit Sotorasib durchgeführt. In allgemeinen toxikologischen Studien an Hunden und Ratten wurden keine schädlichen Wirkungen auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
Bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis (3.9mal höher als die Exposition unter der für den Menschen empfohlenen maximalen Dosis [MRHD] von 960 mg basierend auf der Fläche unter der Kurve [AUC]) keine Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung nachgewiesen.
Bei Kaninchen wurden ein niedrigeres fetales Körpergewicht und eine Verringerung der Zahl ossifizierter Mittelhandknochen des Fötus bei der höchsten getesteten Dosisstufe (bei einer Exposition 2.2mal höher als die Exposition unter der MRHD von 960 mg basierend auf der AUC) beobachtet, was mit mütterlichen Effekten wie verminderter Zunahme von Körpergewicht und weniger Nahrungsmittelaufnahme während der Anwendungsphase assoziiert war. Eine verringerte Ossifikation als Hinweis auf eine Wachstumsretardierung in Verbindung mit einem reduzierten fetalen Körpergewicht wurde als unspezifischer Effekt bei Vorliegen einer signifikanten maternalen Toxizität interpretiert.